תרופות נגד טסיות הן אחד הכלים העיקריים המשמשים למניעת היווצרות פקקת אצל אנשים שעברו התקף לב או שבץ או שיש להם מחלות לב וכלי דם בעלות סיכון פקקת גבוה. טיפולים אלו פועלים על ידי הפחתת יכולת הטסיות להצטבר וליצור קרישים שעלולים לחסום את העורקים. עם זאת, השימוש בהם גם מגביר את הסיכון לדימום, סיבוך שכיח שמגביל את השימוש בהם בחולים מסוימים ונשאר אחד האתגרים המרכזיים בקרדיולוגיה כיום.
כעת, מחקר של חוקרים ממכון המחקר Sant Pau (IR Sant Pau) ו-Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) מזהה חלבון חדש המעורב בהפעלת טסיות דם שיכול לעזור להתקדם לקראת טיפולים אנטי-טרומבוטיים בטוחים יותר. העבודה, שפורסמה בכתב העת יומן הלב האירופימראה לראשונה שחלבון LRP5, הידוע בתפקידו במסלול האיתות של WNT, מעורב ישירות בהצטברות טסיות דם וביצירת פקקת עורקים. הרלוונטיות של הממצא הובילה את אותו כתב עת לפרסם בו זמנית מאמר מערכת עצמאי על אסטרטגיות אנטי-טרומבוטיות חדשות המסוגלות להפחית את הסיכון לדימום.
ראינו שגם המחיקה הגנטית של LRP5 וגם העיכוב התרופתי שלו מפחיתים באופן משמעותי מאוד את הפעלת טסיות הדם ויצירת פקקים במודלים פרה-קליניים, אך עם השפעת דימום נמוכה בהרבה מזו של תרופות נוגדות טסיות קלאסיות כמו אספירין או קלופידוגרל.
ד"ר מריה בורל-פייג'ס, חוקרת, קבוצת פתולוגיה מולקולרית ותרפיוטיקה של מחלות אתרותרומבוטי ואיסכמי, IR Sant Pau ו-CIBERCV ומחברת המקבילה של המחקר
מסלול חדש המעורב ביצירת פקקים
כדי לחקור את תפקידו של LRP5 בהפעלת טסיות דם, החוקרים שילבו מודלים של עכברים החסרים בחלבון זה עם ניסויים בדם ובטסיות אנושיים. הניתוחים הראו כי היעדר LRP5 מפחית משמעותית את יכולת הטסיות להיצמד לקולגן ולהצטבר לאחר גירוי עם ADP וקולגן, שניים מהמנגנונים העיקריים המעורבים ביצירת פקקת.
אחת התוצאות הרלוונטיות ביותר נצפתה במודלים ניסיוניים של פקקת עורקים. בעוד שבעלי חיים נורמליים פיתחו חסימה מוחלטת של עורק הצוואר תוך כ-21 דקות, עכברים חסרי LRP5 לא חסמו לחלוטין את הכלי במהלך 30 הדקות של הניסוי. בנוסף, החוקרים הבחינו בשקיעה נמוכה יותר של טסיות דם ופיברינוגן על דופן כלי הדם, מה שמחזק את ההשפעה האנטי-טרומבוטית הקשורה לעיכוב LRP5.
"מה שאנו רואים הוא ש-LRP5 משתתף במנגנונים מרכזיים של הפעלת טסיות ותקשורת", מסבירה ד"ר מריה בורל-פייג'ס. "עיכוב חלבון זה משנה תהליכי מפתח הדרושים לייצוב והגברת היווצרות פקקת."
ניסויים שבוצעו עם דם אנושי הראו תוצאות דומות. עיכוב תרופתי של LRP5 הפחית הן את הצטברות טסיות הדם והן את היווצרות הפקקת בתנאי זרימה גבוהה, ושחזר את ההתנהגות שנצפתה במודלים של בעלי חיים.
בנוסף, ההשפעה על הדימום הייתה נמוכה בבירור מזו שנצפתה עם תרופות נוגדות טסיות קלאסיות. במודלים של בעלי חיים, זמן הדימום היה נמוך בהרבה מזה שנרשם לאחר טיפול בחומצה אצטילסליצילית או קלופידוגרל, מה שמחזק את הפוטנציאל של LRP5 כיעד טיפולי חדש לפיתוח אסטרטגיות אנטי-טרומבוטיות בטוחות יותר.
אינטראקציה ישירה עם הקולטן P2Y12
עוד מהממצאים החשובים ביותר של המחקר הוא זיהוי של אינטראקציה ישירה בין LRP5 לקולטן טסיות P2Y12, אחד המטרות הטיפוליות העיקריות של התרופות נוגדות הטסיות המשמשות כיום בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי. תרופות כגון clopidogrel, prasugrel ו-ticagrelor פועלות בדיוק על ידי חסימת קולטן זה כדי למנוע הפעלה והצטברות של טסיות דם.
הניסויים שבוצעו על ידי צוותי IR Sant Pau ו-CIBERCV הראו כי LRP5 עוזר לווסת את תפקוד P2Y12 במהלך הפעלת טסיות הדם. החוקרים הבחינו שכאשר LRP5 חסום או נעדר, P2Y12 מאבד חלק מהיכולת שלו להעביר את האותות המפעילים ומצברים טסיות דם, מה שמפחית באופן משמעותי את היווצרות הפקקת.
בנוסף, טסיות חסרות LRP5 הראו שינויים בשחרור מולקולות המאוחסנות בגרגיריהן, תהליך הדרוש להגברת היווצרות פקקת. החוקרים זיהו שחרור נמוך יותר של סרוטונין וחלבונים הקשורים להפעלת טסיות דם, כמו גם שינויים בזרחון של VASP, סמן תפקודי הקשור קשר הדוק לפעילות P2Y12.
"זה אומר לנו ש-LRP5 פועל כמווסת מפתח של תגובת הטסיות", מסבירה ד"ר מריה בורל-פייג'ס. "אנחנו לא חוסמים ישירות את מנגנוני הקרישה הקלאסיים, אלא מווסתים תהליכים שעוזרים להגביר ולייצב את היווצרות הפקקת". החוקר מוסיף כי ממצא זה פותח קו מחקר חדש בתחום הפקקת: "האפשרות לפעול על חלבונים מווסתים המעורבים בהפעלת טסיות דם, ולא רק על קולטנים קלאסיים, יכולה לסייע בפיתוח טיפולים סלקטיביים יותר בעתיד, שעלולים להיות בטוחים יותר".
לקראת טיפולים אנטי-טרומבוטיים בטוחים יותר
המחברים מדגישים כי העבודה עדיין בשלב פרה-קליני וכי יהיה צורך במחקר נוסף לפני שניתן יהיה לתרגם ממצאים אלה לפרקטיקה קלינית. LRP5 משתתף בתפקודים פיזיולוגיים מרובים, כולל תהליכי חילוף חומרים של הלב וכלי הדם, העצמות והעצם, מה שאומר שהפיתוחים הטיפוליים העתידיים יצטרכו לחפש אסטרטגיות סלקטיביות המיועדות במיוחד לטסיות הדם.
למרות זאת, המחקר מציב את LRP5 כיעד טיפולי פוטנציאלי חדש בפקקת ומספק גישה חדשה לניסיון להפחית את אחת הבעיות העיקריות הקשורות לטיפולים הנוכחיים נגד טסיות: סיכון לדימומים. בפרקטיקה הקלינית, חולים רבים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה דורשים טיפולים ממושכים כדי למנוע אירועים פקקת חדשים, אך הסיכון המוגבר לדימום מגביל לעיתים את השימוש או את עוצמת הטיפול בהם.
האפשרות להאט את היווצרות הפקקת מבלי לשנות באופן משמעותי את הדימום הפיזיולוגי היא בדיוק אחת המטרות העיקריות של המחקר הקרדיווסקולרי הנוכחי. הרלוונטיות של גישה זו הודגשה על ידי יומן הלב האירופי עצמו. הוא ליווה את פרסום המחקר במאמר מערכת עצמאי המתמקד בפיתוח אסטרטגיות אנטי-טרומבוטיות חדשות המסוגלות להפחית את הסיכון לדימום הקשור בטיפולים קונבנציונליים.
"העבודה שלנו פותחת מסלול חדש לחקור טיפולים אנטי-טרומבוטיים פוטנציאליים יותר סלקטיביים ובטוחים יותר", מסכמת ד"ר מריה בורל-פייג'ס. "למרות שאנחנו עדיין בשלב ניסוי, זיהוי מנגנוני וויסות של הפעלת טסיות כמו LRP5 יכול לעזור לנו לפתח טיפולים מדויקים יותר בעתיד."
