צוות מחקר במכון הביו-רפואי של סביליה (IBis) זיהה מנגנון מולקולרי חדש המסביר את הרגישות הגבוהה של Ewing סרקומה (סרטן עצמות אגרסיבי הפוגע בעיקר בילדים ובני נוער) לתרופות כימותרפיות מסוימות, כמו אירינוטקאן. התוצאות, שפורסמו בכתב העת Oncogene, פותחות את הדלת לאסטרטגיות אישיות ויעילות יותר לטיפול בסוג זה של סרטן.
בראש המחקר עמדו הפרופסורים אנריקה דה אלבה ופרננדו גומז-הררוס, שקבוצותיהם עבדו בשיתוף פעולה הדוק ב-IBiS. שניהם הנחו יחד את עבודת הדוקטורט של חוסה חואקין אולמדו-פלאיו, המחבר הראשון של העבודה, אשר כללה גם מוסדות לאומיים ובינלאומיים מובילים.
עקב אכילס מולקולרי
סרקומה של יואינג מאופיינת בשינוי גנטי מאוד ספציפי: היתוך של הגנים EWSR1 ו-FLI1. זה מייצר חלבון כימרי אונקוגני המכונה EWS::FLI1. ההיתוך לא רק יוזם ומקיים את צמיחת הגידול אלא גם משבש תהליכים תאיים חיוניים. במחקר זה, החוקרים גילו ש-EWS::FLI1 רודף חלבון מפתח, DHX9, הפוגע בתפקודו הטבעי בפתרון מבני DNA/RNA מסוימים הידועים כ-R-לולאות. זה גורם להצטברות של מבנים אלה בתאי הגידול, מה שמוביל לאי יציבות גנומית, מתח שכפול ומוות תאים, במיוחד לאחר טיפול ב-irinotecan, מעכב טופואיזומראז I הגורם לרמות גבוהות של לולאת R בתא.
"זיהינו פגיעות ספציפית בסרקומה של יואינג שניתן לנצל אותה באופן טיפולי. השינוי הזה במנגנון הרזולוציה של לולאת R לא רק מסביר את הרגישות לאירינוטקאן אלא גם מציע שילובים טיפוליים חדשים עם מעכבי ATR שיכולים לשפר את יעילות הטיפול", מסביר פרננדו גומז-הררוס, חוקר IBiS ושותף בכיר במחקר.
יישומים קליניים
מלבד הערך הביולוגי של התגלית, לממצאים יש פוטנציאל קליני ישיר. ראשית, החוקרים הבחינו כי רמות גבוהות של DHX9 קשורות לפרוגנוזה גרועה יותר, מה שמצביע על כך שהוא יכול לשמש כסמן ביולוגי מנבא לתגובה. שנית, חסימת האינטראקציה בין EWS::FLI1 ו-DHX9 מורידה את הנזק הגנטי המצטבר ומספקת עמידות לאירינוטקאן, מחזקת את הרלוונטיות התפקודית של האינטראקציה.
"המחקר עוזר לנו להבין מדוע חלק מהחולים עם סרקומה של יואינג מגיבים טוב במיוחד לתרופות כמו איריניטוקן. אבל, מעל לכל, הוא מספק לנו רמזים לריבוד טוב יותר של חולים ולתכנן ניסויים קליניים עם טיפולים משולבים רציונליים יותר", אומר אנריקה דה אלבה, ראש המחלקה הפתולוגית של בית החולים האוניברסיטאי וירג'ן דל רוסיו והחוקר העומד בראש קבוצת 'פתולוגיה מולקולרית של סרקומות וגידולים אחרים' ב-IBIS. "עם גידול מורכב ואגרסיבי כמו זה, דיוק רב יותר בטיפול יכול לעשות הבדל אמיתי בשיעורי ההישרדות."
שיתוף פעולה וסיכויים עתידיים
המחקר מהווה דוגמה לשיתוף פעולה רב-תחומי ובין-מוסדי מוצלח. לקחו חלק במחקר, לצד הקבוצות של álava ו-Gómez-Herreros בסביליה, חוקרים מ-CIBERONC, מכון הבריאות קרלוס השלישי, בית החולים סנט ג'ואן דה דו, המכון האונקולוגי של ולנסיה, אוניברסיטת ולנסיה, המרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ), המרכז לסרטן הילדים של הופ בהיידלברג, ה-IRCCS Rizzoli, IRC. המכון בבולוניה ובאוניברסיטת היידלברג, בין היתר.
פרויקט זה התאפשר הודות למכון הבריאות קרלוס השלישי, משרד המדע, החדשנות והאוניברסיטאות, הקרן המדעית של האגודה הספרדית נגד סרטן, אוניברסיטת סביליה, אגודת פבלו אוגרטה, עמותת לה סונריסה דה אייל וקרן מריה גרסיה אסטרדה.
