חוקרים החוקרו חלבון הקשור למחלה נדירה וחמורה גילו גילוי השופך אור על האופן בו התאים עונים על צרכי האנרגיה שלהם במהלך משבר מטבולי קשה. הממצאים עלולים להוביל לטיפולים חדשים במחלה ולפתוח דרכים חדשות של מחקר במצבים אחרים הכוללים חילוף חומרים של שומן לקוי.
כאשר מדענים במרכז לוויסות גנומי (CRG) בברצלונה זיהו לראשונה קומץ של גנים המקודדים חלבונים שנקראו טנגו בשנת 2006, לא היה להם שום מושג שאחד מהם, טנגו, יקשור בסופו של דבר להפרעה מסכנת חיים בילדים. בשנת 2016 החוקרים מצאו כי מוטציות בטנגו 2 גורמות למחלה נדירה המוכרת כעת רשמית כהפרעת מגן על טנגו 2 (TDD).
ישנם כ -110 חולים ידועים עם TDD ברחבי העולם, אם כי נחשבו כשישה עד תשעה אלף חולים לא מאובחנים בסך הכל.
בדרך כלל, כאשר הגוף מגדיל את דרישות האנרגיה שלו, תאים מתרוקנים את חנויות הפחמימות שלהם ומתחילים להשתמש בשומנים כדי לייצר אנרגיה במקום זאת. זה חשוב במיוחד ללב, שמקורו בין 60 ל 90% מדרישות האנרגיה שלו מצריכת שומנים במיטוכונדריה של התאים.
ילדים עם מחסור בטנגו 2 נאבקים לעמוד בדרישות האנרגיה של הגוף, מה שמוביל למשברים מטבוליים מסכני חיים. פרקים אלה מסומנים על ידי טיפות פתאומיות בסוכר בדם, פירוק שרירים (Rhabdomyolysis) והפרעות קצב לב שעלולות להיות קטלניות (הפרעות קצב לב). המשברים מופעלים לרוב על ידי לחץ גופני, כמו חום גבוה, זיהומים נגיפיים או ארוחה שהוחמצה.
אף על פי שהנדירות של TDD פירושה שרוב הרופאים לעולם לא יראו מקרה ממקור ראשון, ההשלכות יכולות להיות הרסניות, ומשפחות רבות מסתמכות על התערבויות גבוהות כמו גלוקוז IVs בבתי חולים.
"משפחות לפעמים רק מגלות שילדן יש מחסור בטנגו 2 רק לאחר אירוע דרמטי", אומר פרופסור מחקרי ICREA ויווק מלוטרה, מחבר הבכיר של המחקר שגילה לראשונה את משפחת הטנגו של הגנים לפני שני עשורים. "רגע אחד, הכל נראה נורמלי. ואז, במצב תובעני אנרגיה, שרירי הלבבות של הילדים האלה לא מצליחים לעמוד בקצב."
בעשור האחרון הצוות של מלוטרה בוחן את מה שעושה Tango2 ברמה המולקולרית ומדוע הפרעה גורמת לתסמינים מסכני חיים. לאחרונה הם הראו שהחלבון נמצא במיטוכונדריה, ומציעים שהוא ממלא תפקיד חשוב בייצור האנרגיה. הם מצאו כי גם תאים חסרי טנגו 2 צוברים טיפות שומן רבות יותר ומייצרים עודף מיני חמצן תגובתי, מה שמוביל לליפידים פגומים או בלתי שמישים.
במחקר האחרון, שפורסם היום ב Journal of Biologyהחוקרים מדגימים כי Tango2 נקשר ישירות למולקולת שומן מרכזית הנקראת acyl-CoA, ומעבירה אותם כמו מעבורת בתוך תאים. מחברי המחקר עשו את הממצאים על ידי תיוג Tango2 עם סמנים זוהרים כדי להתחקות אחר תנועותיו בתאים חיים.
הגילוי שופך אור חדש על הסיבה שמקרי חירום מטבוליים מתרחשים אצל ילדים החיים עם TDD. "Tango2 תופס שומנים וקורא אותם לבעירה. לתאים של ילדים עם TDD יש יכולת לקויה לעשות זאת, ולכן הם מרעבים ממש מצורות השומנים הנכונות הדרושות לאנרגיה," אומר ד"ר אגוסטין לוג'אן, המחקר הראשון של המחקר והרופא הרפואי שנמצא כיום לאחר דוקטורט במרכז לרגולציה גנומית.
אחד הטיפולים הקיימים הקיימים למצב כרוך במתן למטופלים מינונים גבוהים של ויטמין B5, חומר מזין חיוני הידוע לייצור קואנזים A.
אנו עדיין לא יודעים מדוע ויטמין B5 מסייע לחולים מסוימים להימנע משברים מטבוליים, אך יתכן שהוא מגביר את מסלולי האנרגיה הנשארים בהם Tango2 תומך בדרך כלל. "
ד"ר אגוסטין לוג'אן, מחבר המחקר הראשון
אף כי מחסור בטנגו 2 נדיר, המדע העומד מאחורי האופן בו תאים מעבירים שומן לרקמות דלק רעב עשוי לחול בצורה רחבה יותר. "זה יכול לעזור לנו להבין מחלות לב או שרירים באוכלוסייה הכללית", אומר ד"ר מלוטרה. "מיליוני אנשים נאבקים עם בעיות לב או חילוף חומרים לא תקין בשומן, והכימיה הבסיסית אינה כל כך שונה. הביולוגיה של מחלות נדירות יכולה לעזור לנו להבין את בריאות האדם באופן כללי."
מחברי המחקר מקווים כעת לקבוע בדיוק כיצד טנגו 2 נופל על acyl-CoA והאם הוא מוסר את השומנים הללו לאנזימים ספציפיים בתוך המיטוכונדריה. הם גם יבדקו האם Tango2 נוסע קדימה ואחורה בין חלקים שונים של התא בתקופות של לחץ.
מבחינה מעשית, התובנות החדשות עשויות בסופו של דבר ליידע טיפולים, או לפחות לעזור לרופאים להבחין בסימני האזהרה המוקדמים של מחסור בטנגו 2. "ככל שנבהיר יותר את הבסיס המולקולרי, כך הסיכוי שלנו לפתח טיפולים ממוקדים טוב יותר", אומר ד"ר אומברטה יערן, מחבר משותף של המחקר ומדען הצוות ב- CRG. "ובתקווה, מתוך הבנה טובה יותר, אנו יכולים לתת למשפחות העומדות בפני מחלה זו יותר מסתם אמצעי חירום."
ממצאי המחקר היו אפשריים בזכות שיתוף פעולה בינלאומי בין מדענים, רופאים ואסוציאציות מטופלים כמו קרן המחקר Tango2, אשר הקלו על נתונים לניתוח שהתקבלו מדגימות ביולוגיות שנלקחו מחולים עם המצב.
עבור הורים לילדים שנפגעו, כל צעד קדימה מעודד. "כל גילוי ותובנה חדשים מקרבים אותנו למקום בו אנו רוצים בסופו של דבר להיות", אומר מייק מוריס, הורה לילד עם TDD ומייסד קרן המחקר Tango2.
"אנו אסירי תודה למדענים ברחבי העולם כשהם פועלים לחבר את הפאזל הזה ולהשפיע לטובה על חולים ומשפחות המתגוררים עם TDD", מוסיף קאשה מוריס, מייסד קרן המחקר Tango2.
"בעשור האחרון, מחקר בסיסי, מבוסס מעבדה, הפך את הנרטיב הזה, והציע תקווה במקום בו לא היה פעם אחת. מסע זה מדגיש את ההשפעה העמוקה של התייחסות לעקרונות יסוד במדעי החיים, כמו גם את שיתוף הפעולה החיוני בין חוקרים, רופאים ומשפחות בפתולוגיות אנושיות," מסכם ד"ר מלוטרה.
