גילוי חדש משפר את כניסת התאים לתרופות מורכבות לסרטן

תגלית חדשה עשויה לסלול את הדרך לטיפול יעיל יותר בסרטן על ידי עזרה לתרופות מסוימות לעבוד טוב יותר בגוף.

מדענים מבית הספר לרפואה באוניברסיטת דיוק, המרכז למדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו, ואוניברסיטת ארקנסו מצאו דרך לשפר את השימוש בכיתה מבטיחה של תרופות לוחמות סרטן הנקראות פרוטאקים, שנאבקו להיכנס לתאים בגלל גודלם הגדול.

השיטה החדשה פועלת על ידי ניצול חלבון הנקרא CD36 המסייע למשוך חומרים לתאים. על ידי תכנון תרופות לשימוש במסלול CD36 זה, החוקרים העבירו 7.7 עד 22.3 פי יותר מהתרופה בתאי סרטן, מה שהפך את הטיפול עד פי 23 יותר חזק מבעבר, על פי המחקר שפורסם ב -17 באפריל ב- תָא.

נתונים ממחקרי עכברים מראים כי ספיגה משופרת זו הובילה לדיכוי גידולים חזק יותר מבלי להקשות על התרופות להתמוסס או פחות יציבות.

האסטרטגיה הנקראת כימיה רפואית אנדוציטית כימית (CEMC) מנצלת תהליך טבעי בו תאים "בולעים" מולקולות הנקראות אנדוציטוזיס. זה יכול לשנות את העתיד של עיצוב התרופות – במיוחד עבור תרופות שנחשבו בעבר לגדול מכדי לעבוד.

תגלית זו חשובה מכיוון שהיא יכולה להציל תרופות רבות שנחשבו בעבר כבלתי שמישות כתוצאה מספיגה לקויה ולהפוך אותן לטיפולים שימושיים קלינית למחלות. "

הוי-קואן לין, דוקטור

מרבית פיתוח התרופות מתמקד במולקולות משבצות כדי לשפר את יכולתן להחליק דרך ממברנות התא על ידי דיפוזיה פסיבית. אבל האסטרטגיה החדשה עוברת דרך אחרת: שימוש בקולטני פני התא כמו CD36 כדי להכניס באופן פעיל תרופות. CD36 הוא חלבון שנמצא בשפע על פני התאים במעי, בעור, בריאות, בעיניים ואפילו כמה תאי מוח.

האסטרטגיה הייתה מוצלחת במיוחד עבור סוג של תרופות מורכבות וגודל גדול המכונה מולקולות BRO5, כמו פרוטאקים, סוג של טיפול ממוקד לסרטן המפרק חלבונים בתאים.

מולקולות אלה בדרך כלל מתקשות להיכנס לתאים מכיוון שהן גדולות מאוד – מעל 500 דלטון (DA). עד עכשיו, לא היה ברור כיצד הם נכנסו לתאים בכלל. במחקר זה, תרופות הפרוטאק שנבדקו היו מעל 1,000 DA, וזה עצום בסטנדרטים תרופתיים.

אולם הפרוטאקים שהשתנו לא רק נכנסו לתאים בצורה יעילה יותר אלא גם הראו כוח נלחם יותר על גידולים, והכל תוך שמירה על יציבותם ומסיסותם-שני גורמים מכריעים לתרופות יעילות.

בכך, האסטרטגיה מתגברת על 'כלל המחסום של 5' להתפתחות תרופתית, המחזיקה כי תרופות גדולות מ- 500 דה בדרך כלל אינן יעילות מכיוון שהן נאבקות להיכנס לתאים.

"זה היה בלתי צפוי לחלוטין בתחום המחקר", אמר סופר המחקר הונג-יו לי, דוקטורט, פרופסור לכימיה רפואית וביולוגיה כימית במחלקה לפרמקולוגיה ב- UT-SAN אנטוניו.

"במשך עשרות שנים נהוג היה לחשוב שמולקולות גדולות לא יכולות לחצות ממברנות ביעילות, מכיוון שהספיגה הסלולרית האנדוציטית של תרכובות כימיות לא הייתה ידועה", אמר לי. "באמצעות כימיה וביולוגיה, זיהינו את CD36 כחלבון לספיגה ותרופות אופטימליות לעסוק טוב יותר עם CD36 כדי להפנים תרופות אלה כדי להגיע ליעילות רבה יותר לחלבון יעד."

התוצאות שוחזרו באופן עצמאי על ידי כל אחד מהצוותים המעורבים במחקר, כולל עבודות מעבדה בהובלת מחבר המחקר, ג'יקיאנג קין, ד"ר, דוקטורט, פרופסור חבר לפתולוגיה באוניברסיטת ארקנסו למדעי הרפואה.

הממצאים יצטרכו לעבור בדיקות והערכה נוספות במחקרים קליניים לפני שניתן להשתמש באסטרטגיה בתרופות שניתנו לחולים במהלך טיפול בסרטן.

דרך חדשה לגילוי סמים

תרופות לסרטן מסורתיות, כמו מעכבי קינאז, נועדו לחסום רק את הפעילות האנזימטית של חלבון מטרה – בעיקרון, הן מונעות מהחלבון לבצע עבודה ספציפית אחת. אבל הם לא נפטרים מהחלבון עצמו.

עם זאת, לחלבונים רבים יש פונקציות אחרות מעבר לפעילות האנזים שלהם ואלו עדיין יכולים לעזור לסרטן לצמוח ולהתפשט. המשמעות היא שהתרופה לא מפסיקה לחלוטין את הסרטן, ועם הזמן, הסרטן יכול להיות עמיד בפני התרופה.

"מכיוון שפרוטאקים משפילים את חלבון היעד והפעילות שלו, הוא צפוי להשיג יעילות חזקה יותר ולהפחית את האפשרות להתנגדות לתרופות בעתיד", אמר לין, שהוא גם פרופסור לביולוגיה סרטנית ופרמקולוגיה בדוכס.

פרוטאקים מפותחים לטיפול בסרטן, מחלות ניווניות כמו פרקינסון ומצבים אחרים שבהם ביטול חלבונים מזיקים עלולים לעשות את ההבדל העיקרי. שמונה תרופות פרוטאק דרך הפה נבדקות במחקרים קליניים – כולל ניסוי שלב 3 שנערך לאחרונה על ידי אחד כטיפול קו ראשון לפירוק קולטני אסטרוגן בגידולי סרטן השד.

אולם עיצוב התרופות החדש משתרע מעבר לטיפול בסרטן. החוקרים אומרים כי הממצאים מראים כי ניתן לשפר תרופות גדולות ומורכבות רבות אחרות באמצעות אותה אסטרטגיה.

מחברי המחקר הנוספים כוללים מחברי עופרת משותפת ג'נגיו וואנג, מ- UT-San Antonio, ו- Bo-Syong Pan and Rajesh Kumar Manne, מדוכס.

המחקר נתמך בחלקו על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01 CA277682) (R01 CA139429); אוניברסיטת טקסס בריאות סן אנטוניו; ברית המחקר של ארקנסו, קרן יו"ר שהועברה; בית הספר לרפואה באוניברסיטת דיוק; הדוכס פרד וג'נט סנפיליפו פרופסור מכובד; מכון ארקנסו ביו -מדע; פרס טייס תכנית לחקר סרטן השד בארקנסו והמכון למניעת סרטן ומחקר של טקסס.