אורגנואידים הם מודלים בקנה מידה קטן המחקים איברים אנושיים. מודלים אלה יכולים לעזור למדענים להבין מחלות ולבדוק טיפולים, ועלולים לסייע בשיטות טיפוליות מחודשות. אורגנואידים הנגזרים מתאי גזע פלוריפוטנטיים הנגרמים על ידי אנוש (HIPSCS), מייצגים גבול מבטיח במחקר רפואי. לרוע המזל, גידול אורגנואידים גדולים ופונקציונליים מספיק כדי להיות שימושי באמת מאתגר. איתות כימי מסובך ואינטראקציות סלולריות מגבילות את היכולת שלנו ליצור מחדש את תהליכי התפתחות הרקמות.
במאמץ להתמודד עם אתגרים אלה, החוקרים חקרו את הגורמים השונים התורמים לצמיחת איברים, במיוחד בשלבים הראשונים של התפתחות העובר. השליה ממלאת תפקיד חיוני בגידול איברים עובריים, ומספקת חלבונים וחמצן חיוניים המניעים את התפשטות הסלולרית. עם זאת, כיצד אלמנטים אלה מתקשרים עם פיתוח רקמות כדי לעורר את התרחבותם של תאי אבות נותר ברובו שלא נחקר.
במחקר שנערך לאחרונה, צוות מחקר בראשותו של ד"ר יושיקי קוזה ופרופ 'הידקי טניגוצ'י מהמכון למדעי הרפואה, אוניברסיטת טוקיו, יפן, גילה כעת גילוי חשוב בתחום פיתוח האורגנואידים. פורסם ברשת תקשורת טבע ב- 13 במרץ 2025, העיתון שלהם חושף כיצד גורמים הנגזרים מהשליה יכולים לשפר באופן דרמטי את צמיחתם של אורגנואידים בכבד.
החוקרים גילו מנגנון ביולוגי מכריע על ידי לימוד התפתחות עוברי עכברים. הם גילו שבשלב ספציפי של התפתחות הכבד (בין ימים עובריים 10 ל -11), עוברי עכבר חווים סביבה ייחודית המאופיינת בזלוף דם מקומי ותנאים היפוקסיים (חמצן נמוך). באופן ביקורתי, בשלב זה, השלייה משחררת גורמי צמיחה שונים הממלאים תפקיד מרכזי בהתפתחות הכבד.
על ידי זיהוי ובידוד גורמי השליה הללו, הצוות התמקד בחלבון ספציפי הנקרא IL1α. הם הציגו גורם זה לאורגנואידים כבד הנגזרים על ידי HIPSC בתנאים היפוקסיים מבוקרים בקפידה והלכו אחריו בחמצון מבוקר, וחיקו את הסביבה ההתפתחותית הטבעית. גישה זו הובילה לתוצאות מדהימות, מכיוון שהאורגנואידים גדלו עד פי חמישה מבקרות והציגו מאפיינים פונקציונליים משופרים, כולל ייצור מוגבר של חלבונים ספציפיים לכבד.
באמצעות ניסויים מרובים, הצוות הדגים כי IL1α הנגזר מהשלייה שיפר משמעותית את התפשטות תאי אבות הכבד הנקראים Hepatoblasts. "השגנו צמיחה בולטת של אורגני כבד הנגזרים על ידי HIPSC המונעים על ידי התרחבות הפטובלסטים באמצעות קביעה קפדנית של אירועים מולקולריים הנשלטים על ידי גורמים חיצוניים שנצפו בכבד עוברי העכבר"אומר ד"ר קוזה, ומסביר את האסטרטגיה הכללית שלהם.
כדי לחקור את המנגנונים הבסיסיים, הצוות ביצע ניתוח רצף RNA של תאים יחיד, שחשף כי IL1α משפיע על התרחבות הפטובלסט דרך מסלול האיתות SAA1-TLR2-CCL20-CCR6. תובנות אלה מספקות הבנה ברורה יותר כיצד גורמים חיצוניים מסדירים את התפתחות הכבד ומציעים גישה חדשה לשיפור צמיחת האורגנואידים.
לממצאים אלה יכולות להיות השלכות משמעותיות בתחום הרפואי. על ידי זיקוק טכניקות להעברת גורמים הנגזרים מהשליה באופן מבוקר, מחקר עתידי יכול לסלול את הדרך למודלים מתקדמים יותר מבוססי אורגנואידים וייתכן להקל על התפתחותם של איברים מגדלים במעבדה להשתלה. מעניין לציין כי הצוות מציע כי גישות דומות עשויות להיות חלות על פיתוח אורגנים לסוגי איברים אחרים, ופותחים גבולות חדשים ברפואה מותאמת אישית וטיפולים רגנרטיביים.
בעוד שהחוקרים מכירים בכך שגישתם עדיין לא משכפלת את הדינמיקה במלואה in vivo תנאי התפתחות כבד העובר, עבודתם מסמנת צעד קריטי להתגברות על חסמים קיימים במחקר אורגנואידים. הם מציעים כי מחקרים עתידיים צריכים להתמקד בתכנון מערכות תרבות מבוססות זלוף שיכולות לספק ברציפות גורמים ונגזרים של השליה וחמצן, ולדמות טוב יותר את התנאים הפיזיולוגיים של פיתוח איברים.
"התוצאות שלנו מדגימות כי הטיפול בגורם הנגזר מהשליה המזוהה תחת היפוקסיה הוא טכניקת תרבות אורגנודית אנושית מכריעה שמעוררת ביעילות את התרחבות האבנים,"מסכם ד"ר קוז. בסך הכל, על ידי מינוף תובנות מהביולוגיה ההתפתחותית, מחקר זה לא רק משפר את ההבנה שלנו לגבי צמיחת הכבד אלא גם מדגיש מסלולים חדשים לשיפור המדרגיות והפונקציונליות של אורגנואידים הנגזרים על ידי HIPSC.
