צוות בראשות בית הספר לגנטיקאים לבריאות הציבור באוניברסיטת פיטסבורג הראה לראשונה כי גן "משתיק" השוכן ב- DNA של זבל חוסך ישירות אנשים ממחלה נוירולוגית הרסנית וקטלנית.
הגילוי, שפורסם ב תקשורת טבעמסביר מדוע לא כל האנשים עם המוטציה הגנטית מפתחים את המחלה – הנקראת לוקודיסטרופיה דומיננטית אוטוזומלית (ADLD) – ויש להם השלכות משמעותיות על האבחנה והייעוץ הגנטי. זה גם מסביר מדוע המוטציה משפיעה רק על סוג אחד של תא, למרות שהיא מתבטאת ברוב התאים בגוף.
תפקידם של משתיקי משתיק גנים מובן רק כעת, ובמקרה זה הוא מאפשר לנו לומר לחולים שכבר היו ניתנים לו פרוגנוזה קטלנית שהם לא ימותו ממחלה אכזרית ומתישה. התגלית שלנו מסבירה גם את התעלומה מדוע שכפול גנים המתבטא ברוב תאי הגוף עלול לגרום למחלה הפוגעת רק בסוג אחד של תא. "
קוואסאר פדיאת, MBBS, דוקטור
ADLD היא מחלה נוירולוגית מתקדמת, מבוגרים, מתקדמים, הפוגעת באלפי חולים בודדים ברחבי העולם. בעבר, פדיאת זיהתה שלאנשים עם ADLD יש עותק נוסף של הגן למין B1. זה מעורר את אובדן המיאלין – חומר הבידוד סביב עצבים המאפשרים להם לנהל במהירות קטניות. תסמינים, הכוללים חולשת שרירים, התקפים וירידה קוגניטיבית, בדרך כלל קיימים סביב גיל 40 עד 50.
התגלית "משתיק" נערכה בעקבות שיחת התרחשות בין פדיאת לגנטיקאי במשרד שכנה בבריאות הציבור של פיט.
"עמיתי ידע שאני חוקר את הגן למין B1 והזכיר כי משתף פעולה שלו היה סבלני עם כפילות של אותו גן, ולכן הוא שאל אם אכפת לי לדבר איתם," אמר פדיאת. "תאר לעצמך – מתוך 30,000 גנים אנושיים אפשריים בערך. המטופל של משתף הפעולה שלו היה בעל מוטציה בגן האחד שלמדתי. המטופל הזה התחיל את כל המחקר הזה."
פדיאת התייעץ עם המקרה ומצא כי המטופל נשא את המוטציה ששכפלה את הגן למין B1, אך לא הפגין דמילינציה או תסמינים של ההפרעה. לאחר מכן הוא מצא שתי משפחות נוספות עם המוטציה אך לא ההפרעה.
באמצעות כלי גנטיקה מתוחכמים, כולל עריכת גנים של CRISPR, מודלים של עכברים חדשים וגישות חישוביות מבוססות בינה מלאכותית, פדיאת וצוותו זיהו מרכיב גנטי באזור שאינו מקודד-או "DNA זבל" של הגנום. הם גילו כי האלמנט מקיים אינטראקציה גופנית עם גן למין B1 ומשתיק את ביטויו – אך רק בתאים ספציפיים במערכת העצבים המרכזית הנקראים אוליגנדנדרוציטים. התאים האלה מייצרים מיאלין.
המשתיק מסדיר את הביטוי של הגן למין B1 ונמצא אצל כל האנשים הסובלים מיילינציה רגילה. לאנשים עם ADLD יש שכפול של הגן Lamin B1 לְלֹא משתיק המשתיק – וזה מביא לדימילינציה ותסמיני מחלות. אך למספר לא ידוע של אנשים שיש להם את המוטציה הגורמת לשכפול של הגן למין B1 יש גם כפילות של משתיק המשתיק – והם לעולם לא מפתחים את המחלה.
"אין לנו דרך לדעת בדיוק כמה אנשים מסתובבים עם שכפול הגנים הזה, אבל לא יודעים זאת מכיוון שיש להם גם את הכפילות המשתיק," אמר פדיאת. "היינו מגלים רק אם במקרה הם מקבלים בדיקות גנטיות – פוטנציאל מסיבות שאינן קשורות לחלוטין לדאגות לגבי ADLD – והתוצאות מסומנות שיש להן את הכפילות."
אם הבדיקה הגנטית של המטופל חיובית ל- ADLD, יועצים גנטיים יכולים כעת לעשות צעד נוסף כדי לבדוק אם יש להם גם את הכפילות המשתיק, ובאופן פוטנציאלי, לבטל אותם שהם לא יפתחו מחלה סימפטומטית. מעבר לתוצאה המיידית ההיא, פדיאת אומר כי לתגלית עלולה להיות השלכות על מגוון מחלות דמיילינציה, כמו טרשת נפוצה.
"גנטיקאים מתחילים כעת לחשוף את החשיבות של DNA של זבל ומגלים שהוא יכול להשפיע ישירות על אזורי הקידוד של הגנום באמצעות השתקה ושיפור פעולות", אמר פדיאת. "יש לזה פוטנציאל להוביל להבנה טובה יותר של מגוון מחלות גנטיות נדירות – ושכיחות – ולהצביע על הדרך לטיפולים חדשים."
מחברים נוספים של מחקר זה – שנמצאים מרחבי ארה"ב ובעולם, כולל בריטניה, פורטוגל, ברזיל, סעודיה, קנדה ושוודיה – רשומים ב תקשורת טבע כְּתַב יָד.
מחקר זה מומן על ידי מכונים לאומיים של מענקי בריאות R01R01NS126193, R33NS131906, R33NS104384, R33NS106087 ו- R01NS095884 ו- ADLD Center Grant Grant-23-002, יחד עם רשימת המיון.
