במהלך ההתפתחות, התאים צומחים, מרחיבים ונודדים לייצור רקמות ואיברים באופן מבוקר מאוד. מסלולים תוך-תאיים רבים-סדרות של מפל איתות בתוך תא-מווסתים פעולות אלה כדי למנוע צמיחה שאינה מתוכנתת העלולה להוביל למומים או לסרטן. אחד הנתיבים הללו הוא ציר PTEN / PI3K, סדרה מורכבת של תגובות כימיות מאוזנות לחלוטין.
מוטציות בגן PTEN בדרך כלל גורמות לביצוע יתר של PI3K וחוסר האיזון של המערכת. זה עלול להפעיל את הופעתם של סוגים שונים של סרטן, כמו שד וערמונית, וכאשר נוכחים בקו הנבט גורמים למספר הפרעות. מנקודת המבט הקלינית, הפרעות אלה מקובצות תחת המטריה של תסמונת הגידול של PTEN Hamartoma (PHTS), ומייצרות ספקטרום הטרוגני מאוד של השפעות על חולים שטרם טופלו, בעיקר בגלל ההבנה הגרועה של המחלה. בדיוק, ההבנה המוגבלת של מקורם של פנוטיפים הקשורים ל- PHTs פגעה בפיתוח מודלים פרה-קליניים ויישום טיפולים מולקולריים.
מה שמדענים יודעים הוא שמוטציות PI3K המשפיעות על תאי אנדותל, אלה המציגים את השכבה הפנימית של כלי הדם, מובילות למומים כלי הדם. באופן לא מפתיע, עד אחד מכל שני חולי PHTs מפתחים גם מומים בכלי הדם במהלך הגיל הרך. נגעים אלה קשורים לכאב ונפיחות קשה, עם ניתוח ותסחיף – החסימה המכוונת של הכלים המושפעים – כאסטרטגיות הטיפוליות העיקריות. עם זאת, תלוי בלוקליזציה והרחבה, אסטרטגיות אלה אינן אפשריות, מה שמותיר חולים ללא שום אפשרות טיפולית אחרת.
קבוצת הפתוביולוגיה והמיקרו-סביבה האנדותלית במכון ג'וזפ קרראס, בהובלת ד"ר מריונה גראופרה יחד עם ד"ר סנדרה קסטילו, לשעבר חברת מעבדה וחוקרת כיום במרכז SDJ Pediatric Cancer Barcelona, וד"ר דה-דה-באלגה, ראש הגן של גן-גנטרל, ד"ר דה-דה-דה-דה-גאלה, גן-דה-דה-דה-דה-דה-דה-דה-דה-דה-גאלה. מומים. לאחר ניתוח מעמיק של ביופסיות ותאי אנדותל הנגזרים מהמטופלים, הם גילו כי חולי PHTs החליפו את אחד מעותקי ה- PTEN התפקודיים שלהם עם אחד שאינו פונקציונלי, במנגנון שנקרא "Disomomy Uniparental". בסדרת ניסויים בעכברים הם יכלו להדגים כי שינוי זה יכול להסביר את מרבית ההשפעות שנראו לאחר מכן בכלי הדם.
תגלית גנטית זו, שפורסמה לאחרונה בכתב העת Scientific High Impact גילוי סרטןמהאיגוד האמריקני לחקר סרטן, איפשר להם לייצר את מודל העכבר הראשון של מומים כלי דם הקשורים ל- PHTS ולהשתמש בו כמדד כדי לחקור את ההשפעות של שתי תרופות נגד סרטן הידועות כמעשה איזון בין פעולת PI3K, כפי ש- PTEN היה עושה אם נוכח. המחקרים זיהו כי חסימת PI3K אפקטורים במורד הזרם – למטה במפל המטבולי – כאשר מעכבי Rapamycin או Capyvasertib מפחיתים משמעותית את צמיחת כלי הדם. עם זאת, העיכוב הספציפי של PI3K עם אלפליסיב אינו נותן תועלת משמעותית. בהתחשב בתוצאות אלה, הצוות מספק, כהוכחת מושג לפעילות קלינית, את הטיפול מחוץ לתווית ברפמיצין של שני חולים עם PHTs, אשר אכן הראו צמיחת יתר של כלי הדם וביטלו כאב הקשור לנגע.
לממצאים חדשים אלה יש חשיבות עליונה מכיוון שהיכולת לעצור את השפעות ה- PHTS כבר מההתחלה תשפר מאוד את הישרדותם ואת איכות החיים של המטופלים. כמו כן, PHTs מאובחנים בדרך כלל כאשר סרטן כבר גדל אצל מבוגרים. בהתחשב בכך שמומים כלי הדם הם ביטויים לילדים של PHTs, אנו מאמינים כי הדבר מציע הזדמנות קלינית ייחודית לאבחון מוקדם.
מחקר זה מומן על ידי קרן המחקר PTEN, משרד המדע, החדשנות והאוניברסיטאות של ספרד וקרן "לה קאיסה".
