מחקר מגלה כיצד גליובלסטומה מתיישרת עם מחזורי ההורמונים הטבעיים של הגוף, ופותחת דלתות לאסטרטגיות טיפול מבוססות תזמון
לִלמוֹד: גלוקוקורטיקואידים יומיומיים מקדמים צמיחת גליובלסטומה וסנכרון יממה למארח. קרדיט תמונה: אור קריסטל / Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב תא סרטןמדענים חוקרים כיצד איתות גלוקוקורטיקואידים יומי משפיע על צמיחת גליובלסטומה ומסנכרן את המקצבים הצירקדיים שלה עם המארח. החוקרים בוחנים את המנגנונים שבאמצעותם פעילות קולטן לגלוקוקורטיקואידים, המשתנה לפי שעה ביום, מווסתת את התקדמות הגידול וכיצד ניתן להשתמש בהתמקדות בהתנהגויות גידול מונעות ביממה כדי לטפל בגליובלסטומה.
תפקידו של הקצב הצירקדי בטיפול בגליובלסטומה
גליובלסטומה היא הגידול המוח הממאיר הנפוץ והאגרסיבי ביותר במבוגרים, עם תוצאות הישרדות מוגבלות למרות טיפולים נרחבים, כולל ניתוח, הקרנות וכימותרפיה. מחקרים עדכניים מצביעים על כך שמקצבים צירקדיים, המחזורים הביולוגיים המונעים על ידי שעונים פנימיים, עשויים להשפיע על צמיחת הגידול ועל תגובות טיפוליות בגליובלסטומה.
בניגוד לסוגי סרטן רבים עם שיבושים בקצב הצירקדי, הגליובלסטומה שומרת על פעילות צירקדית חזקה. מחקרים קודמים גם הוכיחו שתזמון טיפולים כימותרפיים על פי מקצבי היממה משפר את יעילותם, ובכך מדגיש את יחסי הגומלין בין ביולוגיה של הגידול לבין שינויים בשעות היום.
גלוקוקורטיקואידים, אשר ניתנים לעתים קרובות כדי להפחית דלקת ובצקת מוחית בחולי גליובלסטומה, נמצאים גם הם תחת ויסות יממה. גלוקוקורטיקואידים יכולים לדכא או לקדם את התקדמות הגידול; עם זאת, תפקידם של המקצבים הצירקדיים בהשפעות אלו נותר לא ברור.
הבנת האופן שבו מקצבים צירקדיים תורמים להתקדמות גליובלסטומה יכולה להבהיר האם מיקוד למקצבים אלו עשוי לשפר את יעילות הטיפול בגליובלסטומות.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים משתמשים בקווי תאים גליובלסטומה אנושיים ועכברים ו in vivo מודלים לחקר ההשפעה של איתות גלוקוקורטיקואידים יומי על צמיחת הגידול והסנכרון היממה.
תאי גליובלסטומה שונו עם כתבי לוציפראז עבור גני שעון כגון במאל1המקודד לחלבון 1 דמויי קולטן פחמימנים אריל (ARNT) דמויי חלבון 1, וכן Period2 (לכל 2) לניטור מקצבי יממה בַּמַבחֵנָה ו in vivo. הגלוקוקורטיקואיד הסינטטי דקסמתזון (DEX) ניתן בשלבים צירקדיים שונים בַּמַבחֵנָה ו in vivo להערכת השפעות הצמיחה.
כמו כן, בוצעו ניסויים של נפילת קולטני גלוקוקורטיקואידים באמצעות גישות בתיווך ויראלי כדי לקבוע את תפקידם של קולטני הגלוקוקורטיקואידים בתהליכים אלו. ה in vivo ניסויים כללו השתלות קסנו-אורתוטופיות, בהן תאי גליובלסטומה אנושיים ועכבריים הוזרקו ישירות למוחם של עכברים מדוכאי חיסון ועכברים בעלי יכולת חיסונית, בהתאמה.
ביולוגית הגידול תועדה כדי לנטר את הצמיחה ולשעון מקצבי ביטוי גנים. עכברים עברו מחזורי אור/חושך, חושך מתמיד וטיפולים בגלוקוקורטיקואידים בזמנים ספציפיים כדי לחקור את דינמיקת הצמיחה המונעת ביממה. קבוצות ביקורת המורכבות מגידולים חסרי קולטן לגלוקוקורטיקואידים נכללו גם כדי להעריך את התלות שלהם באיתות קולטן לגלוקוקורטיקואידים.
דגימות חולי גליובלסטומה אנושיות ממסד הנתונים של Cancer Genome Atlas נותחו גם כדי לתאם בין רמות ביטוי קולטנים לגלוקוקורטיקואידים עם תוצאות ההישרדות של המטופל. ניסויים נוספים נערכו לבדיקת מנגנוני סנכרון על-ידי שיבוש אותות יממה בעכברים, כמו הפקעת פפטיד זרעי מעי (VIP), המתווך קצב יממה.
כדי לאשר את ההשפעה של איתות גלוקוקורטיקואידים על התקדמות הגידול, רקמות הגידול נותחו עבור סמני שגשוג כמו Ki67, שהוא חלבון גרעיני שמתבטא בכל שלבי מחזור התא מלבד שלב המנוחה, וקשור לשגשוג הגידול.
ממצאי המחקר
איתות גלוקוקורטיקואידים יומי מעודד צמיחת גליובלסטומה התלויה בשעה ביום. מתן גלוקוקורטיקואידים כמו DEX נמצא כמגביר את התפשטות הגידול כאשר הוא מסופק בשלבים צירקדיים ספציפיים.
גידולי גליובלסטומה שטופלו בשפל היממה של לכל 2 ביטוי הראה צמיחה מוגברת, בעוד שטיפולים בשיאו דיכאו את הצמיחה. השפעות אלו נכתבו על ידי איתות קולטן לגלוקוקורטיקואידים והיו תלויות במקצבי יממה שלמים בתוך תאי גליובלסטומה.
הפלת קולטני גלוקוקורטיקואידים בתאי גליובלסטומה שיבשו את ההשפעות התלויות בזמן של DEX, שהפחיתה לאחר מכן את צמיחת תאי הסרטן בשניהם בַּמַבחֵנָה ו in vivo. בעכברים, גידולים חסרי קולטנים לגלוקוקורטיקואידים גדלו לאט משמעותית וביטאו רמות נמוכות יותר של סמני התפשטות מאשר גידולים מסוג פרא.
שיבושים צירקדיים במארח, כמו VIP-נוק-אאוט בעכברים, הפחיתו גם את צמיחת הגידול וחוסר סנכרון של ביטוי גנים של שעון הגידול מהאותות הצירקדיים.
ניתוח נתוני המטופלים גילה ביטוי מוגבר של קולטן לגלוקוקורטיקואידים ברקמות גליובלסטומה בהשוואה לדגימות שאינן גידוליות. יתר על כן, ביטוי גבוה של קולטן לגלוקוקורטיקואידים נמצא בקורלציה עם סיכון מוגבר לתמותה, ובכך תומך ברלוונטיות של איתות קולטן לגלוקוקורטיקואידים בהתקדמות גליובלסטומה.
מסקנות
המחקר הנוכחי חושף את התפקיד הקריטי של איתות גלוקוקורטיקואידים יומיומי ומקצבי יממה בצמיחת גליובלסטומה. על ידי הדגמת התלות ביום של ההשפעות של גלוקוקורטיקואידים, אפנון צירקדיאן הופיע כגורם משמעותי בהתקדמות הגידול.
יחד, ממצאים אלה מצביעים על כך שהכוונה לאיתות קולטני גלוקוקורטיקואידים ומינוף הדינמיקה הצירקדית עשויים לשפר אסטרטגיות טיפוליות. לפיכך, הם תומכים במחקרים עתידיים החוקרים את החשיבות הפוטנציאלית של כרונותרפיה בניהול גליובלסטומה.