פוטנציאלית יותר מ-90% ממקרי מחלת האלצהיימר לא יתרחשו ללא תרומה של גן בודד (APOE)על פי ניתוח חדש בראשות חוקרי UCL.
המדענים גם גילו שקרוב למחצית ממקרי הדמנציה כנראה לא יתרחשו ללא השפעת הגן.
החוקרים אומרים כי הממצאים, שפורסמו היום ב npj דמנציהלהדגיש את הגן הזה (והחלבון שהוא מייצר) כיעד רב עוצמה אך עדיין לא מוכר לפיתוח תרופות, שיכול להיות לו היקף למנוע או לטפל בחלק גדול מכל הדמנציה.
ה APOE הגן מעורב מזה זמן רב במחלת אלצהיימר. ישנם שלושה סוגים נפוצים (אללים) של הגן, הידועים כ-ε2, ε3 ו-ε4. כולם נושאים שניים APOE גנים, היוצרים שישה שילובים שונים של גרסאות ε2, ε3 ו-ε4. בשנות ה-90, גנטיקאים קבעו כי אנשים הנושאים וריאנט ε4 אחד או יותר עומדים בסיכון גבוה בהרבה לאלצהיימר מאשר אלו עם שני עותקים של וריאנט ε3 העובר בירושה השכיח יותר, וכי קבוצות עם ε2 חוות פחות סיכון ביחס לנשאי ε3.
כבר מזמן לא הערכנו עד כמה APOE הגן תורם לנטל של מחלת האלצהיימר. גרסת ε4 של APOE מוכר היטב כמזיק על ידי חוקרי דמנציה, אך מחלות רבות לא היו מתרחשות ללא ההשפעה הנוספת של האלל הנפוץ ε3, אשר נתפס בדרך כלל כנייטרלי במונחים של סיכון לאלצהיימר.
כאשר אנו רואים את התרומות של ε3 ו- ε4, אנו יכולים לראות זאת APOE יש פוטנציאל תפקיד כמעט בכל מחלת האלצהיימר. כתוצאה מכך, אם נדע להפחית את הסיכון שהווריאציות ε3 ו- ε4 מעניקות לאנשים, אולי נוכל למנוע את התרחשות רוב המחלות."
ד"ר דילן וויליאמס, מחבר ראשי, החטיבה לפסיכיאטריה של UCL והיחידה לבריאות והזדקנות לכל החיים ב-UCL
המחקר הוא המודל המקיף ביותר עד כה של שיעור מקרי האלצהיימר ודמנציה המתעוררים על פני האוכלוסייה עקב שונות נפוצה ב APOE. החוקרים אספו עדויות לכמה האללים ε3 ו-ε4 קשורים לסיכון מוגבר למחלת אלצהיימר, כל צורה של דמנציה ולשינויים המוחיים המובילים לאלצהיימר. המפתח למחקר זה היה השימוש במערכי נתונים מארבעה מחקרים גדולים במיוחד (עם סך של למעלה מ-450,000 משתתפים) שאפשרו להם למצוא אנשים רבים בקבוצה הלא שכיחה עם שני עותקים של וריאנט ε2, ולהשתמש בקבוצה זו כבסיס בסיכון נמוך בחישוביהם לראשונה בניתוח כזה.
החוקרים העריכו כי 72-93% ממקרי האלצהיימר לא היו מתרחשים אלמלא האללים ε3 ו- ε4 של APOE גן, וכ-45% מכל מקרי הדמנציה לא היו מתעוררים ללא השפעת הגן. הערכות אלו גבוהות מההערכות הקודמות של APOEההשפעה של החוקרים, בעיקר בגלל שהחוקרים במחקר האחרון שקלו את התפקידים של שני גרסאות ε3 ו-ε4.
השונות בין הממצאים מארבעת המחקרים נבעה מהבדלים באופן שבו כל אחד מהם הגדיר ומדד אלצהיימר ודמנציה (כולל אבחנות מתועדות של מחלת אלצהיימר או דמנציות אחרות, או עדות לפתולוגיה עמילואידית מסריקות מוח), כמו גם הבדלים בתקופות מעקב והטיות פוטנציאליות בגיוס המחקר. יחד, עדויות מכל המקורות העלו זאת APOE הוא ככל הנראה אחראי לפחות לשלושה מתוך ארבעה מקרים של אלצהיימר, ואולי יותר.
הממצאים מרמזים על APOE יש לתת עדיפות לגן במחקר מכניסטי וגילוי תרופות.
ד"ר וויליאמס אמר: "חלה התקדמות גדולה בשנים האחרונות בעריכת גנים ובצורות אחרות של ריפוי גנטי כדי לכוון ישירות לגורמי סיכון גנטיים. יתרה מכך, הסיכון הגנטי גם מפנה אותנו לעבר חלקים מהפיזיולוגיה שלנו שנוכל לכוון אליהם באמצעות תרופות קונבנציונליות יותר. APOE לגן באופן ספציפי, או למסלול המולקולרי בין הגן למחלה, יכול להיות פוטנציאל גדול, וכנראה לא מוערך, למניעה או לטיפול ברוב הגדול של מחלת האלצהיימר.
"עד כמה APOE נחקר ביחס לאלצהיימר או כמטרה לתרופה, ברור שלא היה פרופורציונלי לחשיבותו המלאה."
אלצהיימר ומחלות דמנציה אחרות אינן נגרמות רק על ידי APOE הגן, שכן אפילו בקטגוריית הסיכון הנדירה והגבוהה ביותר – אנשים עם שני עותקים של ε4 – הסיכון לכל החיים למחלת אלצהיימר עדיין מוערך מתחת ל-70%.
כפי שהסביר ד"ר וויליאמס: "רוב האנשים עם גורמי סיכון גנטיים אוהבים APOE ε3 ו- ε4 לא יקבלו דמנציה במהלך חיים טיפוסיים, מכיוון שיש אינטראקציות מסובכות במשחק עם גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים אחרים התורמים. להבין מה משנה את הסיכון שאנשים יורשים מהם APOE גנים היא שאלה מכרעת נוספת שחוקרי דמנציה להתמודד איתה.
"לדוגמה, מחקר אחר הציע שאולי ניתן למנוע או לעכב מחצית ממקרי הדמנציה על ידי שיפור גורמי סיכון רבים הניתנים לשינוי כמו בידוד חברתי, כולסטרול גבוה או עישון, על פני אוכלוסיות. עם מחלות מורכבות כמו אלצהיימר ומחלות אחרות הגורמות לדמנציה, תהיה יותר מדרך אחת להפחית את התרחשות המחלה על ידי אלצהיימר, אך אנו עשויים לחקור אפשרויות רבות של דמנציה. אסטרטגיות הקשורות ל APOE.
"עם זאת, אל לנו להתעלם מהעובדה שללא התרומות של APOE ε3 ו- ε4, רוב מקרי מחלת האלצהיימר לא יתרחשו, ללא קשר לגורמים האחרים שעברו בתורשה או חווים נשאים של גרסאות אלו לאורך החיים."
המחקר, שנערך על ידי חוקרים ב-UCL ובאוניברסיטת מזרח פינלנד, נתמך על ידי מימון מ- Alzheimer's Research UK, המועצה למחקר רפואי ואחרים.
מחקר זה מדגיש שיותר מקרים של אלצהיימר קשורים ל- APOE גן שחשב בעבר. עם זאת, לא כולם עם גרסאות אלו יפתחו אלצהיימר, מה שמדגים את הקשר המורכב בין גנטיקה וגורמי סיכון אחרים לדמנציה.
לַמרוֹת APOE בהיותם קשורים לאלצהיימר, מעט מאוד טיפולים בניסויים קליניים מכוונים ישירות לגן הזה. ממצאים ממחקר זה מראים כי מחקר נוסף בנושא APOE יהיה חשוב לפיתוח אסטרטגיות מניעה וטיפול עתידיים באלצהיימר.
Alzheimer's Research UK שמחה לתמוך בד"ר וויליאמס כשהוא ממשיך לחקור כיצד גנטיקה לצד גורמים סביבתיים וחברתיים משפיעים על הסיכון לדמנציה, מה שבסופו של דבר יקרב אותנו לריפוי".
ד"ר Sheona Scales, מנהלת מחקר בחקר אלצהיימר בבריטניה
מַדוּעַ APOE גרסאות קשורות לדמנציה
מחקרים קודמים העלו כי וריאנט ε4 עשוי להגביר את הסיכון לדמנציה מכיוון שהחלבון שהוא מייצר פחות יעיל בפינוי עמילואיד-בטא מזיק (חלבון דביק היוצר פלאקים). זה גם משבש את עיבוד השומן והאנרגיה בתאי המוח ומקדם דלקת – שינויים שעלולים להזיק בהדרגה לנוירונים ולהפוך את המוח לפגיע יותר לאלצהיימר ודמנציה קשורה. יש צורך במחקר נוסף כדי לאשר את המנגנונים הללו ולהבין מדוע וריאנט ε3 מגביר את הסיכון לדמנציה ביחס ל-ε2.
