מחלת האלצהיימר, שצפויה להשפיע על כ-6.7 מיליון חולים בארה"ב בשנת 2023, גורמת לאובדן משמעותי של תאי מוח. אבל האירועים הגורמים למוות נוירונים אינם מובנים בצורה גרועה.
מחקר חדש של Northwestern Medicine מראה שהפרעות RNA עשויות למלא תפקיד מפתח באלצהיימר. לראשונה, מדענים זיהו גדילים קצרים של RNA רעילים התורמים למוות של תאי מוח ולנזק ל-DNA באלצהיימר ובמוחות מבוגרים. גדילים קצרים של RNA מגן מופחתים במהלך ההזדקנות, מדווחים המדענים, מה שעלול לאפשר לאלצהיימר להתפתח.
המחקר מצא גם שלאנשים מבוגרים עם יכולת זיכרון מעולה (המכונה SuperAgers) יש כמויות גבוהות יותר של גדילי RNA קצרים ומגנים בתאי המוח שלהם. SuperAgers הם אנשים בני 80 ומעלה עם יכולת זיכרון של אנשים צעירים מ-20 עד 30 שנה.
אף אחד מעולם לא חיבר את הפעילות של RNA לאלצהיימר. מצאנו שבתאי מוח מזדקנים, האיזון בין sRNA רעיל למגן עובר לכיוון רעילים".
מרקוס פיטר, מחבר מחקר מקביל, פרופסור טום ד' מרגלים למטבוליזם סרטן בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן פיינברג
העיתון יפורסם בינואר 18 ב תקשורת טבע.
רלוונטיות מעבר למחלת אלצהיימר
לתגלית הצפון-מערבית עשויה להיות רלוונטיות מעבר לאלצהיימר. "הנתונים שלנו מספקים הסבר חדש מדוע, כמעט בכל המחלות הנוירו-דגנרטיביות, לאנשים שנפגעו יש עשרות שנים של חיים ללא תסמינים ואז המחלה מתחילה להופיע בהדרגה ככל שהתאים מאבדים את ההגנה שלהם עם הגיל", אמר פיטר.
דרך חדשה לטיפול
הממצאים גם מצביעים על דרך חדשה לטיפול באלצהיימר ובמחלות נוירודגנרטיביות אחרות שעלולות להיות.
אלצהיימר מאופיינת בהתרחשות מתקדמת של רובדי עמילואיד-בטא, סבכים נוירו-פיבריריים טאו, צלקות ומוות מוחלט של תאי מוח.
"ההשקעה המכריעה בגילוי תרופות לאלצהיימר התמקדה בשני מנגנונים: הפחתת עומס רובד עמילואיד במוח -; שהוא סימן ההיכר של אבחון אלצהיימר ו-70 עד 80% מהמאמץ – ומניעת זרחון טאו או סבכים", פיטר. אמר. "עם זאת, טיפולים שמטרתם הפחתת פלאק עמילואיד עדיין לא הביאו לטיפול יעיל הנסבל היטב.
"הנתונים שלנו תומכים ברעיון שייצוב או הגדלת כמות ה-RNA הקצרים המגנים במוח יכולה להיות גישה חדשה לגמרי לעצירה או עיכוב של אלצהיימר או ניוון עצבי בכלל."
תרופות כאלה קיימות, אמר פיטר, אבל יהיה צורך לבדוק אותן במודלים של בעלי חיים ולשפר אותן.
השלב הבא במחקר של פיטר הוא לקבוע במודלים שונים של בעלי חיים ותאיים (כמו גם במוחות של חולי אלצהיימר) את התרומה המדויקת של sRNAs רעילים למוות התא הנראה במחלה ולסנן אחר תרכובות טובות יותר שיעלו באופן סלקטיבי את הרמה של sRNA מגן או לחסום את פעולתם של הרעילים.
מהם RNA קצרים רעילים ומגנים?
כל מידע הגנים שלנו מאוחסן בצורה של DNA בגרעין של כל תא. כדי להפוך מידע גן זה לאבני הבניין של החיים, יש להמיר את ה-DNA ל-RNA המשמש את מכונות התא לייצור חלבונים. RNA חיוני לרוב התפקודים הביולוגיים.
בנוסף ל-RNA המקודדים הארוכים הללו, יש מספר גדול של RNAs קצר (sRNAs), שאינם מקודדים לחלבונים. יש להם תפקידים קריטיים אחרים בתא. מחלקה אחת של sRNAs כאלה מדכאת RNAs מקודדים ארוכים באמצעות תהליך הנקרא התערבות RNA שגורם להשתקת החלבונים שה-RNA הארוכים מקודדים להם.
פיטר ועמיתיו זיהו כעת רצפים קצרים מאוד הקיימים בחלק מה-sRNAs הללו, שכאשר הם קיימים יכולים להרוג תאים על ידי חסימת ייצור חלבונים הנדרשים לתאים לשרוד וכתוצאה מכך למוות של תאים. הנתונים שלהם מצביעים על כך ש-sRNA רעילים אלה מעורבים במוות של נוירונים, מה שתורם להתפתחות מחלת אלצהיימר.
ה-sRNA הרעילים מעוכבים בדרך כלל על ידי sRNA מגן. סוג אחד של sRNA נקרא microRNAs. בעוד שמיקרו-RNA ממלאים מספר רב של תפקידים רגולטוריים חשובים בתאים, הם גם המינים העיקריים של sRNA מגן. הם מקבילים לשומרים שמונעים מה-sRNA הרעילים להיכנס למנגנון הסלולרי שמבצע הפרעות RNA. אבל מספר השומרים פוחת עם ההזדקנות, ובכך מאפשר ל-sRNA הרעילים לפגוע בתאים.
ממצאי מפתח
· כמות ה-sRNA המגן מצטמצמת במוח המזדקן.
· הוספה חזרה של miRNAs מגן מגינה חלקית על תאי מוח שהונדסו לייצר sRNA פחות מגן מפני מוות תאי המושרה על ידי שברי עמילואיד בטא (המפעילים אלצהיימר).
· שיפור הפעילות של החלבון המגביר את כמות המיקרו-RNA המגן מעכב חלקית מוות תאי של תאי מוח המושרה על ידי שברי עמילואיד בטא וחוסם לחלוטין נזק ל-DNA (נראה גם בחולי אלצהיימר).
איך עבד המחקר:
מדענים ניתחו את המוח של מודלים של עכברי מחלת אלצהיימר, מוחם של עכברים צעירים וזקנים, גרמו לנוירונים פלוריפוטנטיים שמקורם בתאי גזע מאנשים נורמליים (צעירים ומבוגרים כאחד) ומחולי אלצהיימר, מוחם של קבוצה של אנשים מבוגרים מעל גיל 80 עם קיבולת זיכרון שווה ערך לאנשים בני 50 עד 60, ומספר שורות תאים דמויות מוח שמקורן במוח אנושי שטופלו בשברי עמילואיד בטא, גורם למחלת האלצהיימר.
מחברי הצפון-מערביים במחקר כוללים את הסופר הראשון בידור פאודל, סי-יון ג'ונג, אשלי האלוק-קנגס, אליזבת ט. ברתום, קריסטינה פרדריקסן, אמירה אפאנה, ג'ון א. קסלר, ג'וזף ר. מאצולי, אנדריאה א. מורמן, אמילי רוגלסקי (לשעבר מנורת'ווסטרן), צ'אנגיז גאולה, אדריאנה פריירה, קתרין ר. סדלר ורוברט ואסר.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים של המכונים הלאומיים לבריאות R35CA197450, R35CA231620, R01NS090993, R01AG030142, R01AG045571, R56AG045571, R01AG067781, U153AG,20781, P37AG, P37AG, P37AG, P370AG, P37AG, P37AG, P370AG, P37AG, P37AG, P37AG, P37AG, P37AG, P37AG, P37AG, P37AG 01NS124783 ו-L40CA231423.
