בבקשה אתה יכול להציג את עצמך ולספר לנו קצת על המחקר והרקע המקצועי שלך?
אני מהנדס ביו -מעבד על ידי הכשרה, וביליתי 13 שנים בבניית מכשירים ותהליכים לטיפול בתאים וגנים ברחבי האקדמיה, התעשייה והסטארט -אפים.
קרדיט תמונה: Nemes Laszlo/Shutterstock.com
תציג סמינר בפסגת הטיפולים של תאים אלוגניים השנתי השנתי בהמשך השנה. האם אתה יכול לתת לנו הצצה למה שתדון במהלך השיחה שלך?
אני אדבר על Immunebridge וכיצד השתמשנו בטכנולוגיה הקניינית שלנו כדי לפתח תהליך פיתוח פרה -קליני מהיר, סביר ומשפיע כדי להעריך מועמדים לתרופות. תהליך זה משקף ישירות את תהליך הייצור הקליני ויכול אפילו להשתמש באותו חומר התחלה. Immunebridge ושותפינו יכולים לחסוך חייהם, כסף וחולים בגישה זו. היתרון שלנו נובע ממולקולת התפשטות HSC הקניינית שלנו, IBR403, המאפשרת לנו לייצר מספר גדול של HSCs המורחבים ומובחנים עוד יותר לסוגים רבים של תאים חיסוניים. לצורך שיחה זו, אתמקד בתהליכי התרחבות ה- HSC שלנו ובתהליכי הבידול של NK.
מהם כמה צעדים מרכזיים המעורבים בהפיכת תאי גזע לתאי רוצח טבעיים (NK) לשימוש רפואי?
השלב הראשון הוא הרחבת HSCs בדם הטורי כדי לייצר בנק HSC בהיקף הקרנה או בנק HSC בקנה מידה ייצור. לאחר מכן ניתן להבדיל בין בקבוקוני HSC הקפואים לתאי NK בריצות מרובות, הן לצורך סינון והן לייצור. בידול HSC ל- NK הוא תהליך דו-חלקי בו אנו מייצרים תחילה אבות לימפואידים ואז מבשרים את התאים לתאי NK. כל השלבים הללו נעשים בביו-ריאקטורים מעורבים היטב, כך שסולם ההקרנה של 10 מ"ל ביו-ריקטורים מתורגם בקלות לסולם הליטר הנדרש כדי להגיע לאלפי מינונים לייצור מסחרי. בתהליך המיון, לאחר הבדילה בין תאי NK, הם נבדקים ומסוננים ברמות מרובות של בַּמַבחֵנָה וכן in vivo מבחנים שמניבים את 1-10% המובילים של מועמדי התרופות הספציפיים לאינדיקציה. לאחר מכן משתמשים ב- CBUs של מועמדים אלה למאזני הייצור הקליניים והמסחריים, כך שאותו תורם משמש משלב פרה -קליני למסחרי.
מדוע ייצור בקנה מידה גדול חשוב לטיפולים מבוססי תאים, ומה הם כמה אתגרים נפוצים בהיקף הייצור?
חלק מחשיבות קנה המידה מתייחס להפחתת COGS – גדלי אצווה גדולים יותר ממזער את השפעת העלות של העבודה, השימוש במתקנים ומדגם QC "מס". מרבית האתגרים נובעים מליכוז לניסויים קליניים עם תהליך שקשה לקנה מידה ויזדקק לשינויים רבים לאחר שלב I. האתגר הראשון הוא לבחור מקור תאים שניתן לקנה מידה, כלומר יש לו פוטנציאל להרחיב ולספק את האיכות הסופית, כמו מרחב HSCs בדם של IBR403.
אתגר בקנה מידה נוסף הוא שאפילו לתהליכים הניתנים להרחבה, יש צורך לאשר שלציוד המשמש בסולמות קטנים יותר (להתאים לניסויים בשלב I) יש גרסה בקנה מידה לייצור מסחרי. לדוגמה, סולם הטנקים המעורר יש סיכון נמוך בכך שלא יש גרסה גדולה יותר לקנה מידה מסחרי. בצד השני של הספקטרום, ציוד תרבות סטטי אינו מדרג את נפח הדורש ודורש שטח פנים נוסף ומדרג, מה שיפגע בעלויות הייצור בסופו של דבר.
באיזה שלב בתהליך הפיתוח צריכים היצרנים לסיים את שיטות הייצור שלהם, ומדוע החלטה זו חשובה?
היצרנים יסיימו את שיטות הייצור שלהם לפני המסחור באמצעות אימות. מה שחשוב הוא לא לסיים את התהליך מוקדם מדי ולהשאיר מקום לשינויים שעשויים להידרש ככל שהנתונים הקליניים של המוצר הופכים לזמינים. יתכן שיהיה צורך לשנות את התהליך כדי להתאים את איכות המוצר לנתונים הקליניים החדשים. האתגר עם שינויים בשלב הקליני של ההתפתחות הוא שקשה לבצע אותם מנקודת מבט הרגולטורית. עכשיו תאר לעצמך לעשות שינויים בתהליכים הרלוונטיים מבחינה קלינית בזמן שאתה גם מבין כיצד להכין מספיק מהמוצר שלך – זה אתגר קשה מאוד. זו הסיבה שלכל מפתח צריך להיות מדרגיות ובחירת תורמים שנפתרה מהשלב הפרה -קליני.
מדוע אנו רואים רוח גבית במרחב של תאי אלוגניים בחלל מזה מספר שנים?
טיפולי תאים אלוגניים הושפעו מלחץ להפחתת תג המחיר של טיפולי תאים, תוך שהם מספקים את אותה איכות כמו טיפולי תאים אוטולוגיים. אך האם סביר לצפות לאותה התמדה מטיפול במכונית אלוגנית כמו טיפול אוטולוגי של CAR-T? בהחלט לא בכל האינדיקציות. הייתי מצפה שטיפולי תאים אלוגניים יספקו את אותה השפעה כמו עמיתיהם האוטולוגיים במינונים מרובים, הזקוקים לנקודת מחיר נמוכה יותר.
המדרגיות של טיפולי תאים אלוגניים מחזיקה במפתח להציע מוצרים זולים אלה להמונים, שם אנו יודעים כי סביר להניח כי טיפול בתאים אוטולוגיים יספק. מדרגיות פירושה גודל ציוד, כושר ייצור ובחירת תורמים. במרחב האלוגני, מפתחים יכולים לבחור תורמים על ידי הימנעות מ"תורמים רעים ", או שהם יכולים לבחור את התורמים הטובים ביותר באופן אמפירי. זו הסיבה ש- Immunebridge מתייחס לבחירת התורמים בביו-ריאקטורים בקנה מידה, יחד עם פרמטרים אחרים של תהליכים ואסטרטגיות הנדסת תאים. ככל שנאסף יותר נתוני תורמים, ניתוח מפוקח ML/AI של הנתונים יקל על בחירת התורמים.
מהן ההתקדמות המרגשת ביותר שאתה רואה בחלל טיפולי התאים האלוגניים שמסובבים את השדה?
אסטרטגיות הנדסת תאים מתקדמות בקצב טוב. מלבד ה- TRAC Locus KO, ישנן מספר אסטרטגיות שחברות אלוגניות פיתחו, כמו B2M KOS או ביטוי HLA-E כדי לאבד את מוצר התא ממערכת החיסון המארחת. בנימה זו, ברצוני לראות שילוב טוב יותר של טיפולים אלוגניים עם מערכת החיסון המארחת. לדוגמה, מוצר תאי NK יהרוג מספיק תאי גידול כדי להפעיל את מערכת החיסון של המארח באמצעות הפרשת ציטוקין והצגת אנטיגן. בדרך זו היינו עוברים מהתמדה מונעת פרמקוקינטית (שם מוצרי תאים נמשכים זמן רב יותר בגוף) להתמדה מונעת פרמקודינמית, שם מה שנמשך הוא ההשפעה.
איפה אתה רואה את מרחב הטיפול בתאים האלוגניים בחמש השנים הבאות?
דוגמה עתידנית יותר למה שהעתיד עשוי להחזיק היא השימוש בתאי NK אלוגניים למניעת סרטן – על ידי ניקוי תאים טרנספורמציה שמערכת החיסון של המטופל עצמו תניח אחרת להתפשט. אתגר אחד עם גישה כזו הוא ההגדרה של הצורך הרפואי, שעלול להתעורר כאשר טכנולוגיות אבחון וטכנולוגיות הדמיה מולקולריות ממשיכות להתפתח כדי לאתר שלבים קודמים של סרטן. זהו סוג התרחיש הדורש שיפורים בסולם העלות והייצור אך גם חידושים טכנולוגיים ורגולטוריים אחרים.
למה אתה מצפה הכי הרבה בפסגת טיפולי התאים האלוגניים השביעיים?
כל חדשות קליניות טובות מכל חברה תהיה מושלמת. אני מצפה לשמוע הרבה על פיתוח פרה-קליני מודע לייצור, סוגי תאים חדשים כמו תאי T של דלתא גמא והנדסת תאים חדשנית המתייחסת למיקוד תאי סרטן ואינטראקציות המערכת החיסון המארחת. אני מעוניין במיוחד לשמוע התפתחויות חדשות בייצור תאים של NK, בהתחשב בכך שזה המוצר המתקדם ביותר שלנו.
מהם הצעדים הבאים עבורך ולמחקר שלך? האם יש לך פרויקטים מרגשים שעולים?
יש לנו שתי יעדים מוגדרים התורמים למשימה שלנו לייצר תרופות לטיפול תאים נוחים ונגישים: שותף עם מפתחים אחרים לטיפול בתאים חיסוניים ולפתח את הצינור הפנימי שלנו. כדי לאפשר יעדים אלה, אנו בוחנים את היתרון התחרותי שלנו בשימוש במולקולה הקניינית שלנו, IBR403, לצורך התרחבות HSC בתהליך זלוף חדש, ואנחנו ממשיכים בעבודתנו כדי להפוך תשואות גבוהות יותר לתאי ה- NK הבוגרים ביותר שאפשר.
בזווית השותפות, אנו מדברים עם שותפים פוטנציאליים שיוסיפו אסטרטגיה חדשה להנדסת תאים לתאים ולתהליכים שלנו או לכל מי שרוצה לפתח גרסה מדרגית יותר של הטיפול ב- HSC, T, Gamma Delta או NKT שלהם, בין היתר. אנו באמת מחפשים להציע ייצור טיפול תאים מדרגית לתעשייה כולה.
היכן הקוראים יכולים למצוא מידע נוסף?
על טוסטו של רוי
אני נמצא ב- Immunebridge כמעט 3 שנים, רוב אלה כסמנכ"ל CMC, וכיום אני קצין טכנולוגיה ראשי – מפקח על האסטרטגיה הטכנית שלנו ומפת הדרכים שלנו, כמו גם ניהול הצוות הטכני ואת ביצוע התוכנית.
לפני Immunebridge, עבדתי 5 שנים על תכנון, בדיקה ואימות של ציוד, חומרים מתכלים וריאגנטים לייצור טיפול תאים במיליפורסיגמה ו- Flodesign Sonics. מחוץ לארה"ב עבדתי כמדען ב- CCRM (טורונטו, קליפורניה) ועשיתי 5 שנים של עבודות פוסט -דוק באוניברסיטת קולג 'בלונדון בבריטניה.
תוכנית הדוקטורט שלי הייתה בהנדסה ביולוגית, ורוב העבודות נעשו ב- IBET, פורטוגל, בשיתוף עם המחלקה להנדסה כימית של MIT.
המוקד בקריירה שלי היה בהפיכת ייצור טיפול בתאים וגנים לפשוטים יותר ובמחיר סביר יותר, בין אם זה על ידי המצאת ציוד חדש, הרכבת תהליכים חדשים או פיתוח מוצרי טיפול תאים חדשים, באימונברידג '. הטעם העיקרי הנרכש שלי הוא פיתוח אנשים וחניכה – הדרך היחידה לעשות עבודה נהדרת היא בעבודת צוות.
