מחקר חדש מדגיש כיצד הפעלת LXRβ יכולה לשחזר את תפקוד המוח ולשפר תסמינים של חרדה ודיכאון, ומציע אסטרטגיות טיפוליות חדשות לטיפול בבריאות הנפש.
לִלמוֹד: פוטנציאל טיפולי של בטא קולטן X לכבד בדיכאון וחרדה. קרדיט תמונה: peterschrieber.media / Shutterstock.com
בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת רפואת המוחחוקרים חוקרים את תפקידו של ביתא של קולטן X לכבד (LXRβ) בחרדה ודיכאון.
מה זה LXRβ?
LXRβ, השייך למשפחת הקולטנים הגרעיניים של גורמי שעתוק מופעלי ליגנד, שולט בחילוף החומרים והדלקת של כולסטרול. מספר מחקרים הבהירו מנגנונים מולקולריים המקשרים בין פעילות LXR לתסמיני הפרעה נפשית, כולל חרדה ודיכאון.
LXRβ מגן על נוירונים עובריים במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. במערכות העצבים המרכזיות של מבוגרים ניתן למצוא LXRβ בסוגי תאים שונים, שחלקם כוללים מיקרוגליה, אסטרוציטים ואוליגודנדרוציטים.
השפעות נוגדות דיכאון של LXRβ
מחקרים על מכרסמים הוכיחו כי LXRβ מגן על מיקרוגליות, נוירונים, אסטרוציטים ואוליגודנדרוציטים מפני התנהגויות דמויות דיכאון. במתח כרוני, רמות ביטוי LXRβ מופחתות בהיפוקמפוס של חולדות.
בחולדות אלו, טיפול ב-GW3965, אגוניסט LXR, הפחית התנהגויות דיכאוניות תוך שיפור הנוירוגנזה של ההיפוקמפוס. GW3965 גם הפחית גירוי מיקרוגליאלי ודלקת עצבית בתת אזורי ההיפוקמפוס, בעוד שהפעולה שלו על תאי מיקרוגליה החזירה את הפלסטיות הסינפטית. פלסטיות סינפטית מתייחסת לשינוי הסתגלותי המתרחש בסינפסות או בצמתים של נוירונים בתגובה לאירועי למידה וזיכרון. GW3965 גם שיפר את התפתחות האוליגודנדרוציטים והגברת המיאלינציה, שניהם אירועים המקדמים השפעות נוגדות דיכאון.
GW3965 משפר את הנוירוגנזה של ההיפוקמפוס, ובכך מונע פעילות מיקרוגליה ומפחית דלקת עצבית. יתרה מכך, GW3965 מעודד התפתחות אוליגודנדרוציטים ומיאלינציה, שניהם משפרים תהליכים קוגניטיביים ורגשיים כדי בסופו של דבר לשפר התנהגויות דמויות דיכאון.
השפעות חרדה של LXRβ
עכברים חסרי LXRβ מפגינים התנהגויות דמויות חרדה ותגובות התנהגותיות גרועות. עכברים אלה מבטאים רמות נמוכות יותר של האנזים גלוטמט דקרבוקסילאז, המסנתז חומצה גמא-אמינו-בוטירית (GABA) בתוך האזור הונטרומדיאלי של הקורטקס הפרה-פרונטלי (PFC). אובדן LXRβ גורם לאנומליות בפעילויות תנועתיות, התנהגות חקרנית ותסמיני חרדה.
במחקר קודם, חוקרים גרמו לחרדה מאולצת הקשורה לשחייה בעכברים. GW3965 הפחית את החרדה על ידי החזרת האיזון בין העברה עצבית מעכבת ומעוררת. GW3965 הוכח גם כמפעיל מסלולי איתות LXRβ בתוך האמיגדלה, חלק מהמוח הקשור לזיכרון, לרגשות ולגירוי חברתי.
ביטוי LXRβ, חרדה ודיכאון
חרדה ודיכאון נמצאים לעתים קרובות אצל אנשים עם הפרעות על הספקטרום האוטיסטי (ASD) וסכיזופרניה. בעלי חיים חסרי LXRβ מפגינים שינויים מוקדמים בנוירוגנזה שמובילים להתנהגויות דמויות אוטיסטים.
T0901317, אגוניסט LXR, יכול להפחית התנהגויות חוזרות הקשורות ל-ASD והפרעות באינטראקציה חברתית. בעכברים, T0901317 עיכב את המסלולים של גורם גרעיני kappa B (NF-κB) להורדת דלקת עצבית. T0901317 הפעיל גם דלקות חלבון 3 (NLRP3) המכילות תחום NOD, LRR ו-pyrin, שכולם מווסתים תגובות חיסוניות מולדות.
מחקר משנת 2019 הראה 24(S),25-epoxycholesterol כליגנד LXR היעיל ביותר במוח האמצעי של העכבר המתפתח. מחקר אחרון זיהה קשר בין אובדן LXR2 לבין בעיות נוירולוגיות.
איתות LXRβ מקדם נוירוגנזה ומשפר את התפקוד הקוגניטיבי. יתר על כן, אוקסיסטרולים בתיווך LXR שולטים בנוירוגנזה בתאי מוח עם וריאציה של מספר העתק (CNV) 15q11.2.
במחקר אחד שנערך בשנת 2024, לא נצפה קשר בין המוטציה rs2695121/rs17373080 ב-LXRβ ו-ASD. מחקר זה כלל 107 ילדים אוטיסטים ו-103 מבקרים בגילאי 24 חודשים עד 18 שנים. ילדים אוטיסטים הפגינו רמות גבוהות של טריגליצרידים, כולסטרול כולל וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), כמו גם רמות נמוכות משמעותית של 27-הידרוקסיכולסטרול, ובכך הצביעו על התועלת הפוטנציאלית כסמן ביולוגי לאבחון ASD.
מחקר אחד שכלל משתתפים אנושיים מצא שאיתות LXR לקוי קשור לסכיזופרניה. המחקר הראה שלאנשים עם סכיזופרניה יש אי-סדירות במסלולי חילוף החומרים של שומנים מווסתים על ידי LXR, ובכך הובילו להורדת תכולת השומנים בקליפת המוח הקדם-מצחית. תכולת שומנים מופחתת קשורה לפגיעה קוגניטיבית בסכיזופרניה.
מסקנות
רמות LXRβ בהיפוקמפוס יורדות במהלך אירועים מלחיצים, כגון דיכאון. לפיכך, טיפול באגוניסטים של LXR עשוי לשפר תסמינים דמויי דיכאון. אגוניסטים של LXR יכולים גם להפחית דלקת נוירונית ולקדם התפתחות אוליגודנדרוציטים ומיאלינציה, כל אלה יכולים לשפר את התפקוד הקוגניטיבי והרגשי.
עכברים חסרי LXRβ מפגינים התנהגויות דמויות חרדה עקב רמות נמוכות יותר של גלוטמט דקרבוקסילאז, אנזים האחראי לייצור GABA בקליפת המוח הפרה-מצחית. האגוניסט LXR GW3965 יכול להקל על חרדה על ידי החזרת איזון של העברה עצבית מעוררת ומעכבת.
ממצאי המחקר מדגישים את התפקודים הנוירו-פרוקטיבים של LXRβ במכרסמים; עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים על משתתפים אנושיים כדי לאשר תצפיות אלה ולהבהיר את התכונות המועילות של אגוניסטים LXR בבני אדם. יתרונות LXR במשתתפים אנושיים יתמכו ככל הנראה בשימוש ב-LXRβ כמטרה טיפולית פוטנציאלית למחלות נוירופסיכיאטריות המאופיינות בדיכאון או חרדה.
