הבנה עמוקה יותר של Osteosarcomaגידול העצם הממאיר העיקרי הנפוץ ביותר המשפיע על ילדים ומתבגרים, הוא עיצוב מחדש של אסטרטגיות להתגברות על התנגדות לטיפול.
מרכזי בפריצת הדרך הזו הוא גורם גרעיני E2 הקשור גורם 2 (NRF2)גורם שעתוק המוכר כעת כשחקן מרכזי בעמידות לכימורדיותרפיה. באופן מסורתי הכיר בתפקידה בהגנה נוגדת חמצון ובשמירה על הומאוסטזיס סלולרי, NRF2 מופיע בתובנות האחרונות כמולקולה עם פיפיות, ומציע הגנה ברקמות רגילות אך משמש כמנגנון הישרדות בתאים ממאירים.
הפעלת יתר של NRF2 בתאים סרטניים מאפשרים להם לעמוד במתח חמצוני, לשפר את תיקון ה- DNA, להתחמק מאפופטוזיס ולהפחית את ריכוז התרופות התאי. השפעות אלה מושגות באמצעות הפעלת אלמנט תגובה נוגדי חמצון (הם)אשר מווסתת אנזימים המעורבים בניקוי רעלים ושפכים של תרופות. כתוצאה מכך, תאי אוסטאוסרקומה מצוידים במגובה NRF2 הביטוי מציג עמידות רב תרופית, מערערת את היעילות של חומרים כימותרפיים כמו ציספלטין– Doxorubicinו methotrexateו
מעבר לעמידות לתרופות, NRF2 תורם להתנגדות לרדיותרפיה על ידי הפחתת הנזק הנגרם על ידי מיני חמצן תגובתי והקלה על תיקון שבירה כפול גדילים כפול גדילים. האינטראקציה שלה עם מסלולים כמו Keap1-nrf2-are– PI3K/AKTו רשתות אוטופגיות מדגיש את מעורבותה הנרחבת בתזמור התגובות הסלולריות המגנות על הישרדות הגידול. המפגש בין NRF2 לבין מנגנוני מוות תאים מוסדרים, כולל פרופטוזיס ואוטופגיה, מדגיש עוד יותר את מרכזיותו בהתקדמות אוסטאוסרקומה.
ראוי לציין NRF2 תומך גם בתפוצה וגרורות של גידולים על ידי הנעת תכנות מחדש מטבולית ומאפשר מעבר אפיתל למזנכימלי. ביטויו המוגבה באוסטאוסרקומה מתאם באופן שלילי עם הישרדות המטופלים, ומאשר את הפוטנציאל האונקוגני שלה. תוך כדי עיכוב טיפולי של NRF2 נותר מאתגר בגלל תפקידו המגן ברקמות רגילות, גישות פרה -קליניות באמצעות סוכנים כמו ML385 ותרכובות טבעיות כמו אורידונין הראו הבטחה בהיפוך ההתנגדות והפחתת נטל הגידול.
הבדיקה הזו אל התפקיד הרב -גוני של NRF2 מציין התקדמות משמעותית במסע להתגבר על התנגדות לטיפול באוסטאוסרקומה. כאשר המחקר ממשיך לחשוף את מנגנוני הרגולציה שלה, NRF2 מוארת זרקור כמטרה טיפולית פוטנציאלית שיכולה לחולל מהפכה בהתערבויות עתידיות לסרטן עצמות ילדים אגרסיבי.
