רקע ומטרות
הגן 9 של קבוצת הקופסה עם ניידות גבוהה (SOX9) ממלא תפקיד קריטי בהתפתחות האיברים, הקובע את המין של גורם השעתוק. למרות ש-SOX9 היה מעורב בוויסות חילוף החומרים של שומנים בַּמַבחֵנָהתפקידו הספציפי בתפקוד מטבולי הקשור לסטאטהפטיטיס (MASH) עדיין לא מובן. מחקר זה נועד לחקור את התפקיד של SOX9 בפתוגנזה של MASH וחקר את המנגנונים הבסיסיים.
שיטות
מודלים של MASH הוקמו באמצעות עכברים שניזונו מדיאטה חסרת מתיונין וכולין (MCD) או דיאטה עתירת שומן ופרוקטוז. כדי להעריך את ההשפעות של SOX9, בוצעה מחיקה או ביטוי יתר של SOX9 ספציפי להפטוציטים. ניתוח ליפידומי בוצע כדי להעריך כיצד SOX9 משפיע על חילוף החומרים של שומנים בכבד. רצף RNA הופעל כדי לזהות מסלולים המווסתים על ידי SOX9 במהלך התקדמות MASH. כדי להבהיר את המנגנון עוד יותר, תאי HepG2 טופלו במעכב חלבון קינאז (AMPK) המופעל על ידי אדנוזין מונופוספט כדי לבדוק אם SOX9 פועל באמצעות הפעלת AMPK.
תוצאות
ביטוי SOX9 היה מוגבר באופן משמעותי בהפטוציטים של עכברי MASH. מחיקת SOX9 הספציפית להפטוציטים החמירה MASH המושרה על ידי MCD, בעוד שביטוי יתר של SOX9 הפחית MASH עתיר שומן ופרוקטוז. ניתוחי ריצוף ליפידומיים ו-RNA גילו ש-SOX9 מדכא את הביטוי של גנים הקשורים למטבוליזם של שומנים, דלקת ופיברוזיס בעכברים שניזונו ב-MCD. יתר על כן, מחיקת SOX9 עיכבה את הפעלת מסלול AMPK, בעוד שביטוי יתר של SOX9 הגביר אותו. יש לציין כי מתן מעכב AMPK שלל את ההשפעות המגנות של ביטוי יתר של SOX9, מה שהוביל להצטברות מוגברת של שומנים בתאי HepG2.
מסקנות
הממצאים שלנו מראים שביטוי יתר של SOX9 מקל על הצטברות שומנים בכבד ב-MASH על ידי הפעלת מסלול AMPK. תוצאות אלו מדגישות את SOX9 כיעד טיפולי מבטיח לטיפול ב-MASH.