Search
בריחת שתן קשורה לסיכויים גבוהים יותר לנכות עתידית

ביולוגיה מבנית חושפת את הבסיס המולקולרי של הובלה ומחסור בויטמין b1

ויטמין B1הידוע גם בשם תיאמין, חיוני להישרדות התאים שלנו. גוף האדם לא יכול לייצר אותו, אבל אנחנו יכולים לשמור על רמות בריאות של ויטמין זה על ידי אכילת מזונות כמו סלמון, קטניות ואורז חום. לעשות זאת הוא קריטי, כי ב1 מחסור עלול לגרום להפרעות חמורות של מערכת הלב וכלי הדם והעצבים המרכזית, נכות ואפילו מוות.

עם זאת, לפעמים, ב1 מחסור עלול להתפתח במוח ובאיברים חיוניים אחרים כתופעת לוואי של תרופות מסוימות. זה יכול לקרות למרות B רגיל1 רמות בדם, מה שלעתים קרובות גורם לחוסרים כאלה שלא יתגלו לפני שיהיה מאוחר מדי.

כדי להבין מה עומד מאחורי חוסרים נסתרים כאלה, קבוצת Löw ב-EMBL המבורג ו-CSSB ומשתפי פעולה במרכז VIB-VUB לביולוגיה מבנית השתמשו בביולוגיה מבנית ובטכניקות ביו-פיזיקליות כדי לחקור כיצד ויטמין B1 נוסע בגופנו כדי להגיע לרקמות שונות, ואילו גורמים יכולים לעכב את התקדמותו.

ויטמין B1ריצת המשוכה של

במסעו מהמעי לתאי הגוף, ויטמין B1 חייב לעבור דרך מספר ממברנות, הפועלות כמחסומים – החל מדופן המעי, לאחר מכן כלי דם, איברים, ולבסוף, ממברנות של תאים בודדים. המחמיר שבהם הוא מחסום הדם-מוח, האוטם את המוח מפני רעלים שעלולים להיכנס מזרם הדם. עם זאת, המחסום גם מקשה על מעבר של חומרים מזינים חיוניים, כולל ויטמינים.

כדי לאפשר לוויטמינים וחומרי מזון אחרים להגיע לתאים בכל הגוף, ממברנות אלו מצוידות במולקולות טרנספורטר מיוחדות המאפשרות להם לעבור. בוויטמין B1במקרה של, העבודה הזו נעשית בעיקר על ידי שני טרנספורטרים: SLC19A2 ו-SLC19A3. למרות שאנו יודעים שהטרנספורטרים הללו חשובים לבריאות האדם, לא היה ברור כיצד בדיוק הם פועלים ברמה המולקולרית.

כדי לחשוף זאת, קבוצת Löw חקרה את SLC19A3, הטרנספורטר החיוני לקבלת B1 על פני דופן המעי ומחסום הדם-מוח – שני שלבים מכריעים במסעו של הוויטמין.

כדי להתבונן בטרנספורטר בפעולה, הם יצרו 'סרט מולקולרי' על ידי הרכבת סדרה של צילומי מצב שהושגו במיקרוסקופ קריו-אלקטרון (cryo-EM).

בעזרת זה, נוכל ללכוד את הדינמיקה של תהליך ההובלה ולדמיין פרטים מולקולריים של האופן שבו הטרנספורטר מזהה ודוחף את ה-B1 מולקולה על פני קרום התא."

כריסטיאן לו, ראש קבוצה, המעבדה האירופית לביולוגיה מולקולרית

תובנות לגבי מחלות נדירות

התמונות המולקולריות אפשרו למדענים לקבוע אילו חלקים של הטרנספורטר SLC19A3 הם הקריטיים ביותר כדי שהוא יפעל כהלכה. אם חלקים אלה לא תקינים, הטרנספורטר לא יעבוד.

זה מסביר מדוע מוטציות בחלקים קריטיים אלה פוגעות ב-B1 הובלה למוח ולהוביל לתסמינים נוירולוגיים חמורים. מצבים נדירים אלה, שמתחילים להתבטא בתסמינים בינקות, מטופלים במינונים גבוהים של B1 ותרכובות אחרות. למרות זאת, אחד מכל 20 חולים מת וכמעט שליש עדיין סובל מתסמינים.

כדי לחקור זאת, המדענים יצרו גרסה של הטרנספורטר SLC19A3 הנושא מוטציה שגורמת למחלת מוח קשה בשם BTBGD. זה מאפשר להם לראות בדיוק כיצד המוטציה משפיעה על המבנה המולקולרי של הטרנספורטר והופכת אותו ללא קולט ל-B1. הבנת המנגנון הגורם למחלה עשויה לעזור לתכנן טיפולים יעילים יותר עבור BTBGD בעתיד.

תרופות שעלולות לגרום ל-B נסתר1 חוסרים

ב' חמורה1 תסמיני מחסור יכולים להיגרם לא רק על ידי מוטציות נדירות, אלא גם על ידי תרופות מסוימות. מספר תרופות שנרשמות בדרך כלל, כולל כמה תרופות נוגדות דיכאון, אנטיביוטיקה ותרופות אונקולוגיות, פוגעות ב-SLC19A3. הדבר עלול להוביל ל-B מסוכן1 חוסרים בכל הגוף או באיברים או ברקמות ספציפיות.

חוסרים ספציפיים למוח מסוכנים במיוחד מכיוון שהם יכולים להתרחש גם כאשר רמות B בדם שלנו1 הם תקינים, מה שהופך אותם לבלתי ניתנים לזיהוי בבדיקות דם סטנדרטיות. מחסור נסתר זה יכול להוביל בשקט לחוסר תפקוד חמור של המוח, שעלול להיות קטלני.

"בעוד שהרפואה כבר מכירה כמה תרופות שיש להן פוטנציאל לגרום ל-B נסתר1 ליקויים, יתכן שיש עוד הרבה שאיננו מודעים אליהם", אמר פלוריאן גבריאל, סטודנט לדוקטורט ב-EMBL המבורג והמחבר הראשון של המחקר. "זיהוים אינו פשוט, ולכן המחקר שלנו נועד להקל עליו. חשפנו את הבסיס המולקולרי לאופן שבו מולקולות תרופות חוסמות את הטרנספורטר SLC19A3 וכרגע אנחנו משתמשים בידע הזה כדי לסנן את כל התרופות שאושרו על ידי ה-FDA וה-EMA לאיתור השפעות דומות".

קבוצת Löw זיהתה גם את המאפיינים המבניים שהופכים תרופה לפגיעה ב-B1 תַחְבּוּרָה. לשם כך, הם השתמשו ב-cryo-EM ובטכניקות ביו-פיזיקליות כדי לנתח כיצד חוסמים ידועים מתקשרים עם SLC19A3.

באמצעות הידע הזה, הם זיהו שבע תרופות חדשות שחוסמות את B1 טרנספורטר בַּמַבחֵנָה וסביר שיעשו זאת גם בגוף האדם. אלה כוללים מספר תרופות נוגדות דיכאון, הידרוקסיכלורוקין האנטי-טפילי ושלוש תרופות לסרטן.

אף על פי שעדיין יש לאשר את הממצאים הללו בבני אדם, הם מהווים צעד ראשון להגנה על מטופלים מפני B הנגרמת על ידי תרופות מסוכנות.1 ליקויים בעתיד.

"תוצאות אלו לא רק יעזרו לנטר טוב יותר את בריאותם של חולים הנוטלים את התרופות הללו, אלא עשויות גם לעזור לעצב תרופות חדשות בעתיד שלא יהיו להן תופעת הלוואי הזו", אמר לו. "אנחנו מאמינים שהעבודה שלנו יכולה גם ליצור בסיס לחקר האופן שבו תרופות מקיימות אינטראקציה עם טרנספורטרים דומים בגוף האדם. בטווח הארוך, היא עשויה גם להנחות את התכנון של תרופות עתידיות שיוכלו להשתמש באותם טרנספורטרים כדי להגיע לאיברי מטרה בצורה יעילה יותר".

דילוג לתוכן