בחינת כיצד כאב יכול למלא תפקיד מגן ישיר במעיים

בבקשה האם תוכל להציג את עצמך ולספר לנו על הרקע שלך, כמו גם מה נתן לך השראה לבצע את המחקר האחרון שלך?

אייזק צ'יו, Ph.D. – אני פרופסור חבר בבית הספר לרפואה של הרווארד במחלקה לאימונולוגיה. עשיתי את הדוקטורט שלי. באימונולוגיה באוניברסיטת הרווארד וההכשרה הפוסט-דוקטורטית שלי בנוירוביולוגיה של כאב בבית החולים לילדים בבוסטון. אני מוקסם מהאופן שבו מערכת העצבים מתקשרת עם המערכת החיסונית ועם חיידקים בהגנה על המארח, בפיזיולוגיה ובמחלות.

כאב הוא תחושה בסיסית אם כי לא נעימה שמזהירה אותנו מפני סכנה. ברור יותר ויותר שלעצבים יכולים להיות גם פונקציות אחרות, כולל איתות לתאי אפיתל המהווים את המחסום של הרקמה. קיבלנו השראה לראות אם סיבי כאב מדברים ישירות לתאי אפיתל במעיים כדי להגן עליו מפני נזק.

ד"ר יאנג ושותפו למחבר ד"ר ג'ייקובסון גילו שדופן הרירית של המעי הייתה שונה כאשר לעכברים חסרים סיבי כאב. זה שימש השראה לעבודה שביצענו במחקר זה. רצינו להבין באמת כיצד כאב מווסת את רמות הריר והאם יש לכך השלכות על ההגנה על רקמת המעי.

Daping Yang, Ph.D. – הדוקטורט שלי הכשרה התמקדה באימונולוגיה, והתחלתי את עבודת הפוסט-דוקטורט שלי במעבדת צ'יו לפני שלוש שנים. אני מאוד מתעניין כיצד נשמר ההומאוסטזיס של מערכת מחסום רירית המעי שלנו וכיצד מערכת זו חשה ומתאימה את עצמה לסביבה המשתנה ללא הרף. כידוע לכולנו, חולים במחלות דלקתיות סובלים בדרך כלל מכאבים קרביים, בהם הבחנו גם במודל קוליטיס העכבר שלנו במעבדה. עם זאת, עדיין לא ידוע האם כאב, למעט התראה על סכנה, מעורב בוויסות ההגנה על מחסום המעיים.

נוכחות הכאב הוכרה מזמן כמערכת התראה, שאומרת לנו לעצור ולשים לב לגופנו. האם אתה יכול לספר לנו יותר על הכאב עצמו, וכיצד פעמון האזעקה הזה עובד כדי לזהות נוכחות פוטנציאלית של נזק?

כאב הוא חלק מהתגובה של הגוף לגירויים מזיקים שונים כגון חום, פציעות כימיות או מכניות. כאב מתווך על ידי נוירונים נוסיצפטורים שיש להם עצבים הנמצאים ברקמות. נוירונים Nociceptor מבטאים קולטנים רבים המאפשרים להם לזהות במהירות ולהגיב לאותם גירויים שעלולים להזיק.

כאשר הגירוי של נוירונים נוסיצפטורים עובר מעל סף מסוים, הוא יגרום לפוטנציאל פעולה המעביר את האות דרך חוט השדרה אל המוח שלנו, מה שגורם לנו לתפוס כאב ומזהיר אותנו מפני נוכחות של נזק.

המחקר האחרון שלך מצביע על כך שנוסף על היותו מערכת התראה, כאב ממלא גם תפקיד מגן ישיר במעיים, ומגן עליו מפני נזק. האם תוכל לספר לנו יותר על אופן ניהול המחקר שלך?

כדי לחקור את תפקידם של נוירונים נוסיצפטורים בהגנה על המעיים והמארח, יצרנו עכברים שחסרו להם נוירונים מתווכים כאב. מכיוון שמחסום הריר הוא מחסום ההגנה הראשון של רירית המעי, ניסינו תחילה למדוד את עובי שכבת הריר באמצעות צביעה חיסונית. מצאנו שעובי הריר ירד משמעותית בהשוואה לזה של קבוצת הביקורת. עם תוצאות אלה, שיערנו כי נוירונים נוסיצפטורים עשויים להיות מעורבים בייצור ריר. כדי לאשר זאת, השתמשנו גם בגישה כימוגנטית להפעלת הנוירונים הנוסיצפטורים, מה שגרם לעובי ריר מוגבר באופן דרמטי.

בשלב הבא מצאנו את הדרך שבה נוירונים השתמשו באות שנקרא CGRP כדי לתקשר עם תאי גביע, שהם התאים שמצפים את המעיים שלנו ומייצרים ריר. זה מאפשר לקשר איתות כאב ישירות לייצור ריר. חיידקים במעיים הם גורם אחד שגורם לנוירונים לייצר CGRP ולעורר תאי גביע לייצר ריר. מצאנו גם כי קפסאיצין, המרכיב בפלפל צ'ילי המצוי במזונות חריפים, גרם גם לנוירונים לייצר CGRP ולגרום לייצור ריר על ידי המעיים. לבסוף, מצאנו גם שעכברים שחסרו להם נוירונים נוסיצפטורים או CGRP היו רגישים יותר לקוליטיס.

האם הממצאים בעכברים תאמו את הציפיות שלך בתחילת המחקר? אילו תוצאות מעניינות זיהית?

היינו די פתוחים לגבי הציפיות בתחילת המחקר שלנו. אכן נכנסנו למחקר תוך השערה שכאב והנוירונים המעורבים חייבים למלא תפקיד פעיל יותר בוויסות מערכת מחסום המעיים שלנו. התוצאה המעניינת ביותר היא הממצא שלנו מראה שתאי גביע, התאים המייצרים ריר, מבטאים מאוד את הקולטן Ramp1, המזהה נוירופפטיד CGRP המופרש על ידי נוירונים נוסיצפטורים.

תוצאות אלו מצביעות על כך שנוירונים נוסיצפטורים עשויים לווסת את ייצור תאי הגביע באמצעות CGRP שהם ייצרו. זה גם אומר שייצור ריר קשור באופן אינטימי למערכת העצבים. עוד ממצא מעניין למדי הוא שהמיקרוביום של המעי יכול לווסת תהליך זה על ידי גירוי עצבים לשחרר CGRP.

המחקר שלך גילה שתאי גביע המעי משחררים ריר מגן אם הם מופעלים על ידי אינטראקציה ישירה עם הנוירונים שחושים כאב בתוך המעי. האם תוכל לספר לנו יותר על תאי גביע ביחס לממצאי המחקר שלך?

תאי גביע הם סוגי התאים העיקריים שמייצרים ומפרישים ריר במעיים. מכיוון שהמעי הוא רקמה "רירית", הריר הוא חלק בסיסי במעי. מצד אחד, הוא מצפה את המעיים ומגן עליו מפני פגיעה. מצד שני, הוא שומר על מיקרוביום בריא שיכול להאכיל מסוכרים הקשורים בריר, וגם, ריר שומר על מרחק בין חיידקים מזיקים לדופן המעי.

מצאנו שסיבי כאב יכולים לאותת ישירות לתאי הגביע לווסת את תפקודם. בעכברים שחסרו להם תאי עצב שחושים כאב, רירית הריר דקה יותר, וזה מוביל לדיסביוזה מיקרוביאלית, כלומר קהילת חיידקי המעיים אינה נורמלית. זה גם הפך את העכברים לרגישים יותר לקוליטיס, שהיא דלקת במעי הגס. לכן, חשוב להבין כיצד תאי גביע מקבלים אותות מנוירונים וכיצד זה מווסת את הישרדותם ותפקודם.

המחקר שלך ציין גם את החסרונות האפשריים לדיכוי כאב. מהם החסרונות הללו, ומדוע כל כך חשוב לשקול את ההשלכות האפשריות של חסימת כאב?

מכיוון שמצאנו שכאב מגן על המעי על ידי תיווך ייצור ריר ושמירה על מיקרוביום בריא, אם נדכא כאב, הוא עלול להפריע לתכונה המגנה הזו. ישנם אנשים הסובלים מכאבי ראש ומיגרנות אשר נוטלים כיום תרופות לחסימת CGRP או הקולטן שלו RAMP1. הממצאים שלנו מצביעים על כך שחסימת מסלול זה עלולה להוביל לבעיות במחסום המעי, כולל ייצור ריר ואולי גם בעיות מיקרוביום. כבר ידוע שחסימת CGRP עלולה להוביל לעצירות במעיים.

באופן רחב יותר, מעבר לחסמי CGRP, בדרך כלל לחסימת איתותים של כאב עם אופיואידים או תרופות אחרות עשויות להיות השלכות בלתי צפויות על תפקוד מחסום המעי או ייצור ריר, שעלינו להיזהר מהן.

מהם השלבים הבאים עבורך להמשך המחקר שלך?

אנו מעוניינים מאוד להמשיך ולקבוע כיצד נוירונים מתקשרים עם תאי מעי. אנו מתעניינים במיוחד כיצד סיבי כאב מדברים עם תאי מערכת החיסון במעיים, דבר שעלול להיות בעל השלכות על דלקת. שאלה נוספת מאוד מרגשת היא להגדיר כיצד המיקרוביום שלנו משפיע על סיבי כאב במעי.

אחת ההשלכות של המחקר שלנו היא שהמיקרוביום מאותת, באמצעות העצבים הללו, לווסת את רמות הריר. לכן הגדרת המוצרים מחיידקים הפועלים על סיבי כאב יכולה להיות חשובה.

היכן יכולים הקוראים למצוא מידע נוסף?

קישור למעבדת Chiu: http://chiulab.med.harvard.edu

על המרואיינים:

אייזק צ'יו, Ph.D. – אייזק צ'יו הוא פרופסור חבר במחלקה לאימונולוגיה בבית הספר לרפואה בהרווארד. מוקד המחקר המרכזי של ד"ר צ'יו הוא אינטראקציות נוירו-אימוניות בכאב, הגנה מארח ודלקת. הוא מצא כי נוירונים נוסיצפטורים מזהים ישירות חיידקים ומתווכים שלהם כדי לייצר כאב. נוירונים אלה מאותתים באמצעות נוירופפטידים לתאי חיסון ואפיתל מולדים בעור ובמעיים כדי לתווך חסינות מחסום. הגדרת הצלבת נוירון-אימונית-מיקרוב יכולה להוביל לטיפולים חדשים לכאב, זיהום ודלקת.

ד"ר צ'יו קיבל את הדוקטורט שלו. באימונולוגיה מבית הספר לרפואה של הרווארד במעבדתו של מייק קרול ולאחר מכן עשה את הכשרת הפוסט-דוקטורט שלו בנושא הנוירוביולוגיה של כאב במעבדה של קליפורד וולף בבית החולים לילדים בבוסטון. הוא התחיל את תפקידו העצמאי בפקולטה בבית הספר לרפואה בהרווארד בשנת 2014. ד"ר צ'יו קיבל את פרס Burroughs Wellcome Fund Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award, פרס החדש לחדשנות של מנהל NIH ופרס בן ברס של יוזמת צ'אן-צוקרברג.

Daping Yang, Ph.D. – Daping Yang השיג את הדוקטורט שלו. התמחות באימונולוגיה ממכון שנחאי למדעי הביולוגיה של סין, שם פיתח את עניין המחקר שלו. הוא הצטרף למעבדתו של פרופסור אייזק צ'יו בבית הספר לרפואה בהרווארד כפוסט דוקטורנט בשנת 2020, במטרה להבין את תפקידו של ציר המעי-מוח בהגנה על מחסום רירית המעי תחת הומאוסטזיס ודלקת. עבודתו הנוכחית מתמקדת כיצד נוציפטורים וכאב מגנים על בריאות המעיים שלנו.