בחינת הקשר בין תזונה טרום לידתית למומים מולדים קרניופציאליים

מחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Communications ערך ניתוח מקיף של הגנום, תוך שימוש ברצף CAGE על מזנכים הפנים של עוברים אנושיים והשוואת התוצאות עם גנים הקשורים למראה הפנים על ידי GWAS, כדי להבין את ההתפתחות המורכבת של מבני שלד גולגולתי ולשפר טיפולים למומים גולגולתיים מולדים.

לימוד: רמת החלבון בתזונה העכברת האימהית מווסתת את מראה הפנים של הצאצאים באמצעות איתות mTORC1. קרדיט תמונה: SeventyFour/Shutterstock.com

רקע כללי

זיהוי פנים הוא היבט מכריע של רוב התקשורת החברתית בבני אדם, ומומים מולדים בעור הפנים משפיעים באופן עמוק על אינטראקציות חברתיות. הקרביים מכילים מבנים מכריעים ותומך באיברי חישה. יחסי הגומלין בין גורמים גנטיים, סביבתיים ואפיגנטיים יוצרים את השלד הקרניופציאלי.

צריכת אלכוהול במהלך ההריון היא גורם ידוע המשפיע על מורפוגנזה של הפנים. ה- viscerocranium נוצר מצאצאי תאי ציצה עצביים (NCC) בסך הכל Gnathostomataכולל עכברים, דג זברה ובני אדם.

מספר תת-אוכלוסיות מזנכימליות שמקורן ב-NCC מתעבות ומתמיינות לאוסטאובלסטים ולכונדרוציטים. הצורות של התעבות chondrogenic mesenchymal קובעות את הצורות של אלמנטים שלד קרניופציאלי.

משחק גומלין מורכב בין האקטודרם של הפנים, הפלקודים, ה-NCCs, הנוירואפיתל והאנדודרם מתזמר פיסול מדוייק של ה-viscerocranium; זה כרוך בשינויי ביטוי מתמשכים באלפי גנים.

יתר על כן, ההגירה וההבחנה הנכונה של NCCs והאינטראקציות שלהם עם רקמות שכנות כרוכים בנתיבי איתות משומרים.

מסלולי האיתות והמורפוגנים הקשורים יוצרים מערכת האחראית לפיסול הקרביים. עם זאת, היכולת של מסלולי האיתות לחוש ולשלב רמזים/אותות סביבתיים במורפוגנזה של הפנים נותרה לא ידועה.

חישה תזונתית על ידי מסלול mTORC1 נשמרת מאוד מבחינה אבולוציונית. יתר על כן, שינויים בפעילות mTORC1 יכולים להשפיע על צורתם של מבנים קרניופציאליים.

המחקר והממצאים

המחקר הנוכחי העלה השערה ובדק כי איתות mTORC1 עשוי לתווך אינטראקציות בין רמזים סביבתיים ומורפוגנזה קרניופציאלית.

ראשית, חומרי פנים עובריים אנושיים עברו רצף כדי לזהות משפרים שעומללים באופן פעיל המעורבים בהתפתחות הפנים בין שבועות 3 ל-12 להריון.

משפרים הוצלבו והועשרו מול אלו שזוהו בעבר. הצוות ציין העשרה ברכיבי מסלול phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/פרוטאין קינאז B (AKT)/mTORC1/אוטופגיה.

לאחר מכן, מסלול האיתות mTORC1 עבר מניפולציה במהלך פיתוח הפנים כדי לחקור את המנגנונים העומדים בבסיס עיצוב קרניופציאלי.

לשם כך, איתות mTORC1 הופעל על ידי חציית טרשת שחפת 1 (Tsc1עכברים עם פלקס עם גורם שעתוק SRY-box 10 (Sox10)-CreERT2 זן, שבו דופק טמוקסיפן ביום עוברי 8.5 (E8.5) גורם לרקומבינציה ב-NCCs.

תמונות טומוגרפיה ממוחשבת מיקרו חשפו את העובי המשתנה של יסודות השלד והפרעות התפתחותיות קלות על ידי E17.5.

בעבר, החוקרים הדגימו שצורת הגולגולת בעכברים מבוססת על עיבוי מזנכימלי. עוברים הוכתמו על E12.5 כדי להמחיש את הצורה של עיבויים מזנכימליים.

הצורה הכללית נותרה שמורה, אך נצפו תאי קפסולות אף עבים יותר. מתי Tsc1 בוטלה, שיבוטים של כונדרוציטים באף הופיעו כצבירים גדולים מגושמים עם פיזור נרחב וחוסר יישור.

ממצאים אלה הצביעו על כך שההפעלה של מסלול mTORC1 מווסת עיבוי כונדרוגני וסידור שיבוט. ניתוחים נוספים הצביעו על כך שמסלול mTORC1 היה מעורב בעיצוב קרניופציאלי בשלב שלפני או במהלך התעבות כונדרוגנית.

לאחר מכן, mTORC1 עוכב באמצעות rapamycin בסכרות בהריון על E10.5; זה הוביל לחוטם מוארך מעט בעוברים ב-E17.5.

יתרה מכך, עובי מופחת של התעבות מזנכימלית כונדרוגנית נצפה ב-E12.5. לאחר מכן, הצוות חקר האם ההשפעות הללו של mTORC1 נשמרו בקרב מינים.

ככזה, הם בחרו דג זברה וחשפו את הזחלים ל-rapamycin בכמה נקודות זמן במהלך הפיתוח. חשיפה לרפאמיצין לפני או במהלך עיבוי כונדרוגני לא השפיעה על גודל שלד הפנים הכולל, אם כי המבנים הסחוסיים הצטמצמו.

יתר על כן, כאשר נחשף לפני העיבוי, נצפתה עקמומיות קלה של הצלחת האתמואידית, עם מיקום מחדש של אלמנטים סחוסים שונים.

לאחר מכן, החוקרים בדקו האם שינויים בפעילות mTORC1 באמצעות דיאטות עם רמות חלבון משתנות עשויות להשפיע על עיצוב הגולגולת של הצאצאים. בהתאם, עכברים בהריון צרכו דיאטות איזוקלוריות עם 4%, 20% או 40% חלבון, החל מ-E6.5.

הפעילות הנמוכה והבולטת ביותר של mTORC1 נצפתה בעוברים ממקבלי דיאטה דלה ועתירת חלבון.

רמות החלבון בתזונה האימהית השפיעו על אורך הסחוס של מקל ועל רוחב ואורך קפסולת האף בעוברים. עובי סחוס קפסולת האף גדל עם חלבון גבוה יותר בתזונה.

מסקנות

לסיכום, המחקר המחיש את המנגנונים של עיצוב תלוי mTORC1 של אלמנטים שלד גולגולתי בעכברים ודגי זברה, המתרחש בעיקר יחד עם התעבות מזנכימלית כונדרוגנית, עם כוונון עדין במהלך האינטרקלציה של כונדרופרוגניטורים.

יתרה מזאת, תכולת החלבון בתזונה של אימהות סידרה את פעילות mTORC1 בעוברי עכברים. בסך הכל, התוצאות מציעות תובנות לגבי העיצוב הגולגולתי והפלסטיות הפנוטיפית שלו.