המחקר חוקר את תפקידו של ה-deubiquitinase OTUB1 בתאי שריר חלק של כלי הדם (VSMCs) בהקשר של טרשת עורקים, מחלה המאופיינת בהצטברות שומנים ויצירת פלאק בעורקים. טרשת עורקים היא גורם מרכזי למחלות לב וכלי דם וכלי דם במוח, כאשר VSMCs ממלאים תפקיד משמעותי בהתפתחותה. המחקר בוחן את הפוטנציאל של התמקדות ב-OTUB1 כדי לווסת את מתג הפנוטיפ של VSMCs, הנחשב לתהליך פתולוגי קריטי בטרשת עורקים.
Ubiquitylation, שינוי שלאחר תרגום, היה מעורב בוויסות של מתג פנוטיפ VSMC. Deubiquitinases, כגון OTUB1, יכולים להסיר שרשראות יוביקוויטין ממצעים, להגן על חלבונים מפני פירוק. המחקר משער כי OTUB1 עשוי להשפיע על הפתופיזיולוגיה של VSMCs במהלך טרשת עורקים על ידי אפנון היציבות של חלבונים כמו PDGFRβ, שחקן מפתח בשגשוג והגירה של תאים.
כדי לבדוק השערה זו, החוקרים בנו מודל של עכבר טרשת עורקים והשתמשו בתאי שריר חלק של אבי העורקים (HASMCs) כדי לחקור את ההשפעות של דלדול OTUB1 על שינויים בפנוטיפ ומנגנונים מולקולריים. הממצאים מצביעים על כך שהפלת OTUB1 משפרת את התקדמות הפלאק ומייצבת רובדים טרשתיים. תובנות מכניות מגלות כי OTUB1 מגביר את היציבות של PDGFRβ על ידי הסרת ubiquitylation מקושר K48, ובכך מעכב את המעבר הפנוטיפ של VSMCs.
המחקר מדגים עוד כי OTUB1 נחוץ לשגשוג המושרה בגורם גדילה-BB (PDGF-BB) שמקורו בטסיות דם, החלפת פנוטיפ והגירה של HASMCs. ריצוף RNA וניתוח ספקטרומטריית המונים מזהים קבוצה של גנים וחלבונים המובעים בצורה דיפרנציאלית שהשימוש בכל מקום שלהם מושפע מדלדול OTUB1. אלה כוללים חלבונים המעורבים באטרוגנזה, כגון PDGFRβ, שנמצא באינטראקציה עם OTUB1 ומווסת על ידו באמצעות Ubiquitylation מקושר K48.
ניסויים in vivo בעכברים חסרי אפוליפופרוטאין E (Apoe-/-) מראים שהשתקת Otub1 מפחיתה את עומס הרובד הטרשתי ומשפרת את יציבות הפלאק, במיוחד בשלבים מתקדמים של טרשת עורקים. המחקר מציע כי על ידי מיקוד ל-OTUB1, ייתכן שניתן יהיה לפתח אסטרטגיות טיפוליות חדשות עבור טרשת עורקים ומחלות לב וכלי דם.
המחקר מכיר במורכבות של טרשת עורקים ובתפקיד הרב-גוני של VSMCs בהתקדמותה. זה מדגיש את החשיבות של הבנת המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס המעבר הפנוטיפ של VSMCs ואת הפוטנציאל של מיקוד ל-deubiquitinases כמו OTUB1 להתערבות טיפולית. ממצאי המחקר תורמים לגוף ההולך וגדל של העדויות התומכות בתפקידה של מערכת Ubiquitin-Proteasome בוויסות של טרשת עורקים ומזהים את OTUB1 כיעד מבטיח למחקר ופיתוח תרופות עתידיים.
בסך הכל, המחקר מספק ניתוח מקיף של תפקידו של OTUB1 בטרשת עורקים, ומציע תובנות חדשות לגבי המנגנונים המולקולריים השולטים בהתנהגות VSMC והפוטנציאל לטיפולים ממוקדים. הממצאים מדגישים את החשיבות של התערבות מוקדמת והאפנון של חלבוני מפתח כמו PDGFRβ כדי למנוע או לטפל בטרשת עורקים ביעילות.
