אוקסיסטרולים הם סוג של מולקולות הנגזרות מכולסטרול באמצעות חמצון או כתוצרי לוואי של סינתזת הכולסטרול. למרות הריכוז הנמוך יחסית שלהם בגופנו, ידוע כי אוקסיסטרולים ממלאים תפקידים ביולוגיים חשובים רבים, ומשמשים כוויסות תעתיק, מקדימים לחומצת מרה ושחקני מפתח בהתפתחות המוח.
בצד ההפוך, חלק מהפתולוגיות קשורות לחוסר איזון באוקסיסטרולים. בפרט, הוכח כי 25-hydroxycholesterol (25-OHC) תורם לעורקים, התפתחות סרטן, הפרעות במערכת העצבים המרכזית, תגובות חיסוניות מפורסמות וניוון מקולרי. למרות המאמצים המהותיים, המנגנונים המולקולריים שבהם 25-OHC משפיעים על תאי גלייה במחלות כמו טרשת רוחבית אמיוטרופית (ALS) נותרו לא ברורים.
על רקע זה, צוות מחקר בראשותו של פרופסור יאסואומי אורנו ופרופ 'נוריקו נוגוצ'י מבית הספר לתארים מתקדמים למדעי החיים, אוניברסיטת דושישה, יפן, בחן את התפקידים המורכבים של 25-OHC בגרימת מוות תאים, במיוחד בתאי גליה. העיתון שלהם הועמד לרשת באופן מקוון ב- 6 בינואר 2025, ופורסם בכרך 228 של ביולוגיה ורפואה רדיקלית בחינם ב- 16 בפברואר 2025.
החוקרים ביקשו להבהיר כיצד 25-OHC תורם למוות תאים בתרבויות תאים שוואן, שהם תאים תומכים חיוניים במערכת העצבים. באמצעות ניסויים נרחבים, הם חשפו כי 25-OHC גורם לסוג מסוים של מוות תאים הנקרא פרופטוזיס-תהליך תלוי ברזל המאופיין בהצטברות מולקולות שומניות רעילות בתוך תאים. "בעוד שנחשבים כי 25-OHC קשורים בעיקר להשראת אפופטוזיס בסוגי תאים שונים, הממצאים שלנו מדגישים את החשיבות של התחשבות בפרופטוזיס כמנגנון מוות של תאים פוטנציאליים המופעלים על ידי ריכוז דומה של 25-OHC"מסביר אורנו.
ליתר דיוק, הצוות זיהה שני מנגנוני מפתח לפרופטוזיס הנגרמת על ידי 25-OHC. ראשית, 25-OHC מעכב מסלולי סלולר חשובים הכוללים עיבוד של SREBPs (או חלבונים המחייבים אלמנטים רגולטוריים בסטרול), אשר בדרך כלל עוזרים לשמור על הומאוסטזיס של שומנים ולהגן על תאים מפני חוסר איזון מטבולי. שנית, זה משבש את מערכות הנוגדי החמצון הטבעיות של התא על ידי הפחתת רמות של אנזים מגן מכריע הנקרא גלוטתיון פרוקסידאז 4, מה שמוביל לחוסר איזון redox.
מעניין לציין כי החוקרים חשפו כי אפילו בריכוזים נמוכים מכדי לגרום למוות של תאים, חשיפה ל- 25-OHC הופכת את התאים לרגישים יותר לפרופטוזיס. לתוצאה זו השלכות משמעותיות על הבנת האופן בו מחלות כמו ALS עלולות להתקדם, מכיוון שאפילו העלאות צנועות ברמות 25-OHC יכולות לתרום לפגיעה סלולרית לטווח הארוך.
יחד, הממצאים מצביעים על מספר כיוונים מבטיחים לחקירה עתידית, כולל פיתוח תרופות שיכולות לחסום פרופטוזיס או למנוע הצטברות של 25-OHC. לחלופין, ניתן גם למנף אוקסיסטרולים כדי להפוך את תאי הגידול לפגיעים יותר. "בהתחשב בפוטנציאל המבטיח של טיפול בסרטן עם פרופטוזיס מעורר, 25-OHC צפוי לשפר את יעילותם של מעוררי פרופטוזיס כחומרים נגד סרטן"מדגיש אורנו. בנוסף, מדידת רמות 25-OHC עשויה לשמש כסמן ביולוגי לגילוי מוקדם של מחלות שונות, אם כי הדבר ידרוש אימות נוסף.
בסך הכל, מחקר זה מייצג צעד משמעותי קדימה בהבנת האופן בו אוקסיסטרול תורם לתהליכים רגילים ופתולוגיים כאחד. עם כל מזל, תובנות חדשות אלה יאפשרו לנו לפתח אסטרטגיות טיפוליות ואבחון חדשניות לתנאים מאתגרים.
