בהתפתחות מחלת פרקינסון (PD), השינויים שיובילו לניוון עצבי מתרחשים במוח הרבה לפני שהחולים מציגים תסמינים כלשהם. אבל ללא בדיקה שיכולה לזהות שינויים אלה, קשה להתערב מוקדם כדי להאט בצורה יעילה יותר את התקדמות המחלה.
כדי לתת מענה לצורך זה, חוקרים מבית החולים Brigham and Women's, חבר מייסד של Mass General Brigham, ו-Wyss Institute להנדסה בהשראה ביולוגית באוניברסיטת הרווארד פיתחו פלטפורמת בדיקה מולקולרית שהם יישמו בהצלחה על דגימות חולים כדי לזהות ולכמת יחיד ⍺ -סינוקלאין, האגרגטים הפתוגניים של ⍺-סינוקלאין שהם סימן היכר של PD והפרעות נוירודגנרטיביות אחרות הידועות ביחד בשם ⍺-סינוקליינופתיות. התוצאות שלהם מתפרסמות ב PNAS.
עבודה זו היא צעד חשוב לקראת המטרה שלנו לפתח שיטה לאיתור ולכימת סמן מרכזי של מחלת פרקינסון כדי לעזור לרופאים לזהות חולים הרבה יותר מוקדם, ובכך לשמור על PD והפרעות ניווניות הקשורות ביעילות רבה יותר. קיום סמן ביולוגי שנוכל לכמת יכול לעזור לנו לזהות מועמדים לתרופות חדשות ולבחון את השפעותיהם בקבוצות חולים ממוקדות יותר בשלבים מוקדמים של המחלות".
דיוויד וולט, Ph.D., מחבר מקביל של המחלקה לפתולוגיה בבריגהאם וחבר סגל ליבה במכון וויס
ברחבי העולם, יותר מ-10 מיליון אנשים סובלים מ-PD, ששכיחותם עולה עם הגיל בחברות שבהן תוחלת החיים הממוצעת עלתה גם היא בעשורים האחרונים. בארה"ב לבדה, כמעט 90,000 אנשים מאובחנים עם PD מדי שנה. עד כה, הרופאים חייבים להסתמך על בדיקה נוירולוגית והיסטוריה רפואית של החולים בעת אבחון PD. עם זאת, עד להופעת התסמינים הקליניים, המחלה כבר גרמה נזק בלתי הפיך במוח. נכון לעכשיו, אין בדיקות דם או מעבדה לאבחון PD בחולים חסרי נטייה גנטית ידועה, המהווים כ-90% מהחולים עם PD.
PD יחד עם ניוון מערכת מרובת (MSA) ודמנציה עם גופי Lewy-; שתי הפרעות עם תוצאות עגומות דומות-; שייכים לקבוצה של הפרעות נוירולוגיות המשותף להן הצבירה הפתולוגית של החלבון ⍺-synuclein לתוך סיבים רעילים. סיבים אלה משבשים תפקודים נוירולוגיים מרובים ובסופו של דבר גורמים לתאי עצב למות. התסמינים הנוירולוגיים שמציגים מטופלים עם מה שנקרא ⍺-סינוקליינופתיה אלו חופפים מאוד, מה שלא מאפשר להבחין בינם כדי להתחיל בחולים בטיפולים זמינים כעת, ספציפיים לכל אחת מההפרעות. חשוב לציין, אף אחד מאותם טיפולים זמינים לא מטפל בגורמים השורשיים למחלות, והם מדכאים רק זמנית את הסימפטומים של החולים.
בפרויקט, הצוות של וולט שיתף פעולה עם המעבדה של Vikram Khurana, MD, Ph.D., בבית החולים Brigham and Women's, אשר סיפקה דגימות מחולי PD ו- MSA, ושל הפיזיקאי דיוויד וייץ, Ph.D., בבית החולים מכון ויס ובית הספר להנדסה ולמדעים יישומיים של הרווארד ג'ון א. פולסון (SEAS), אשר, באמצעות תרומות חיוניות של הסטודנט לתארים מתקדמים, רוהאן תאקור, הוסיפו את המומחיות שלהם ללקיחת סיבי ⍺-סינוקלאין בודדים. החוקרים הנדסו מה שנקרא "מבחני הגברה דיגיטליים של זרעים" (SAAs דיגיטליים) שבהם השתמשו כדי לזהות סיבים בודדים של ⍺-סינוקלאין בדגימות של רקמת מוח ונוזל.
באמצעות מיני-תאים ואסטרטגיות לכידת אימונו, החוקרים פיתחו מבחני אבחון שונים כדי לזהות סיבים של ⍺-סינוקלאין בדגימות של חולים. ב-dSAA, סיבים בודדים מופרדים לסוגים שונים של מיקרו-תאים מהונדסים, ולאחר מכן, כזרעים, גדלים לכדי אגרגטים ניאון גדולים יותר שהופכים בקלות לזיהוי וניתנים לספירה.
"ה-SAA הדיגיטליים שלנו מציגים התקדמות טכנולוגית קריטית עם פוטנציאל להפוך את ⍺-סינוקלאין פתולוגי לסמן ביולוגי מוקדם עבור סוג זה של מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות", אמר שותף-הסופר הראשון טל גלבוע, Ph.D., עמית מחקר פוסט-דוקטורט ב-Walt מַעבָּדָה. "אבל נותרה עבודה לעשות. האסטרטגיות הנוכחיות שלנו עבדו היטב על דגימות רקמת מוח מחולי PD ו-MSA, אבל יש מקום לשפר את הרגישויות שלהם כדי שנוכל לעמוד בקריטריונים לבדיקות אבחנתיות קליניות, ובתקווה לזהות ⍺-סינוקלאין סיבים בדם ובנוזלים ביולוגיים אחרים."
בנוסף להמשך אופטימיזציה של המבחנים עבור יישומי אבחון, שבעתיד יוכלו להבחין בין מבני פיבריל ⍺-סינוקלאין שונים שנוצרים בחולים הסובלים מ-PD, MSA ודמנציה עם גופי לואי, הצוות של וולט בוחן גם את הפלטפורמות. פוטנציאל לבדיקת תרופות. הם הראו שניתן לכמת במדויק את הפוטנציאל של מעכב מולקולה קטנה של צבירה של ⍺-סינוקלאין באמצעות SAA דיגיטלי וכי המבחן יכול לקרוא מורפולוגיות פיבריל שונות.
"יישום המבחנים ככלי לגילוי תרופות יכול להקל על החיפוש אחר מועמדים לתרופות מבטיחות המעכבות בצורה יעילה יותר יצירת סיבים, או אפילו לעזור לנו לזהות מטרות תרופות חדשות המאפשרות או מעוררות צבירת ⍺-סינוקלאין בגוף", אמר השותף האחר. הסופרת הראשונה זואי סוואנק, Ph.D., עמיתת מחקר בתר-דוקטורט במעבדת וולט. "שימוש במערכת זו בצורה גמישה יכול לעזור לנו להבין טוב יותר כיצד אנו יכולים להגביל את הצמיחה המצרפית."
מחברים נוספים כוללים ראסל א' גולד, קין האן אואי, מאיה נורמן, אליזבת א' פלין, ברנדן דבני, אנקי צ'ן, אלה בורברג, אנסטסיה קוזקינה ואלן נדייסבה. מחקר זה נתמך על ידי מענק מקרן מייקל ג'יי פוקס (תחת מענק מס' 2021A011886). טל גלבוע היא זוכת פרס מכון ויצמן למדע לפיתוח קריירה לפוסט-דוקטורט לנשים.
