טיפולים פוטנציאליים לטרשת לרוחב אמיוטרופית (ALS) ומחלות ניווניות אחרות עשויים להיות כבר בחוץ בצורה של תרופות שנקבעו למצבים אחרים. צוות חוקרים מהמעבדה הלאומית של לורנס ליברמור (LLNL), אוניברסיטת סטנפורד ואוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס (UCLA) משתמשים בבינה מלאכותית ולמידת מכונה (AI/ML) כדי לנסות למצוא אותם.
ניסויים קליניים לתרופות חדשות יכולים לארוך עד 5-7 שנים, ולכן החזרת תרופות קיימות היא אחת הדרכים הטובות ביותר לספק טיפולים במהירות. AI/ML יכול להפוך אותו למהיר עוד יותר. על ידי ניתוח רשומות בריאות אלקטרוניות ארוכות טווח (EHR) של חולים עם ALS, הצוות יכול לזהות תרופות – או שילובים של תרופות – שנקבעו למצבים אחרים העשויים להשפיע על התקדמות המחלה. ההשפעות "מחוץ למטרה" של התרופות עשויות לא רק להשפיע על הישרדות המטופלים, אלא גם לספק תובנה כיצד מחלות ניווניות פועלות ומיידע טיפולים טובים יותר.
"אם אתה מדבר עם מטפלת ALS כלשהי, תתרגש מכיוון שלמחלה יש פרוגנוזה כה עגומה, כך שהיכולת לעשות משהו היא מניעה אדירה", אמר פריאדיפ ריי, מדען צוות בחטיבת ההנדסה החישובית של LLNL (CED) שמוביל את המאמץ.
מחשבים למרפאות
המרכז לבקרת מחלות מעריך כי עד 31,000 אמריקאים סובלים מ- ALS (המכונה גם מחלת לו גרי), כאשר ותיקים מאובחנים בשיעורים גבוהים יותר מהאוכלוסייה הממוצעת. המחלה תוקפת נוירונים מוטוריים בחוט השדרה ובמוח, וגורמת לאובדן ניידות הולך וגובר עד שהגוף נכבה, בדרך כלל תוך 2-5 שנים מההופעה. הגורם שלה אינו ידוע, אין תרופה, ולשלוש התרופות היחידות שאושרו על ידי ה- FDA יש השפעה מינורית.
עם זאת, הופעתם של EHRS – קבצים דיגיטליים עם ההיסטוריה הרפואית של המטופלים, מרשמים, מידע דמוגרפי ועוד – פתחה את הדלת להזדמנויות מחקר חסרות תקדים.
ALS היא מחלה נדירה יחסית, ויש לה הופעה מהירה, כך שבאמת אין לנו את המספרים או את הזמן לנהל ניסויים קליניים גדולים. נתוני (EHR) הם קריטיים, מכיוון שכעת אנו יכולים להשתמש בכלי AI/ML מתקדמים כדי ליצור השערות טובות ביטחון גבוה, ואנחנו יכולים לעשות 1-3 ניסויים קליניים ממוקדים שיש להם שיעור הצלחה גבוה בהרבה. "
פריאדיפ ריי, מדען צוות בחטיבת ההנדסה החישובית של LLNL
בניסוי קליני, קבוצה של חולים דומים מקבלים באופן אקראי טיפול או פלצבו. אם למחצית שקיבל את הטיפול יש תוצאה טובה יותר, הוא מוכיח שהטיפול עובד. עם נתוני EHR, ריי וצוותו משתמשים בטכניקה הנקראת למידת מכונה סיבתית.
"למידת מכונה סיבתית יוצרת מעין ניסוי קליני סינטטי," אמר. "חיפשנו חולים שקיבלו תרופה מסוימת והתאימו אותם עם קבוצת חולים שדומים מאוד וכנראה שניתנו להן אותה תרופה אך לא היו."
עוברים עם מטרה (מחדש)
ריי, עמיתיו ב- CED, בראדן סופר, אנדרה גונקאלבס וחוסה קדנה פיקו, ומשתפי הפעולה שלהם החלו ביצירת מודל פונדקאית (קירוב מתמטי) של התקדמות ALS עם מערך נתונים קטן זמין לציבור. באמצעות מימון זרעים מפרויקט ALS Cure – שהוקם על ידי עובד LLNL מייק פיסקוטי לזכר אשתו – הצוות הצליח לגשת ליותר מ 20,000 EHRs של ותיקים עם ALS מענייני ותיקים (VA). לאחר קרצוף ה- EHRs ממידע אינדיבידואלי, הצוות חקר גורמי סיכון ל- ALS וקיבל מימון ממשרד ההגנה להמשך ניתוח.
הצוות בדק 162 תרופות שחולים התרחשו באופן קבוע בהופעת ה- ALS וזיהו שלוש כיתות שהשפיעו חיובית משמעותית על ההישרדות: סטטינים (המפחיתים את הכולסטרול), חוסמי אלפא (שמפחיתים את לחץ הדם והרגיעה את שרירי) ומעכבי PDE5 (המטפלים בתפקוד זיקפה). הם גם מצאו כי לשילוב סטטינים וחוסמי אלפא הייתה השפעה סינרגיסטית.
הצוות מצא כמה מחקרים בשלב מוקדם על תרופות אלה ו- ALS שגיבו את תוצאותיהם, מה שמרמז שכולם יכולים להיות טובים מחדש של המועמדים. משתפי פעולה בשיתופי הפעולה של סטנפורד ו- UCLA ניהלו גם מחקרי אינטראקציה בין חלבון -חלבון על כל אחד מסוגי התרופות ומצאו כמה יעדי חלבון שכיחים במורד הזרם – על מה התרופות משפיעות בסופו של דבר.
"אנחנו די נרגשים מהממצאים הראשוניים האלה," אמר ריי. "אם נוכל גם לזהות את יעדי החלבון המשותפים במורד הזרם, נוכל ליצור תרופות שמכוונות באופן ספציפי לחלבונים אלה ולעבוד אפילו טוב יותר."
מכיוון שנתוני ה- VA מתפוגגים מאוד על גברים עם רקע צבאי – שני גורמי הסיכון ל- ALS – הצוות שואף לאשש ולהכליל את תוצאותיהם. לשם כך הם מתכננים לנתח מיליוני קבצי מטופלים ממערך הנתונים של Optum EHR, אותו הם קיבלו גישה בזכות מימון חדש מרשת ALS, פרויקט ALS Cure, קרן Livermore Lab, RDM Positive Foundation ואוניברסיטת סטנפורד. הם גם מתכננים ליישם את גישות ה- AI/ML שלהם לחקר מחלת פרקינסון, אשר ריי מקווה שישפוך אור על הטיפול בכל המחלות הנוירו -ניווניות.
בינתיים, הצוות מבקש מימון לאמת את הממצאים שלהם במסגרת קלינית, שלא תהיה רק אחד הצעדים הסופיים של אישור התרופות לטיפול ב- ALS, אלא גם לאשר כי גישתם עובדת.
ריי מרגיש אסיר תודה על ההזדמנות להשתמש ב- AI/ML כדי לעשות את ההבדל במחקר רפואי ובתשתיות הייחודיות של המעבדה ובקשרים עם האקדמיה, התעשייה והממשל המאפשרים זאת.
"המעבדה מכירה בכך שבניית כלים אלה ועבודה עם נתוני מטופלים יכולה להשפיע אדירה", אמר. "ההזדמנות לעשות את ההבדל בתחום הבריאות כמו גם הביטחון הלאומי מניעה אותי לעבוד על מחקר זה בעל השפעה גבוהה."
