תרופות חשובות רבות, כמו אנטיביוטיקה ותרופות אנטי סרטניות, מופקות ממוצרים טבעיים מחיידקים. למתחמי האנזים המייצרים את החומרים הפעילים הללו יש עיצוב מודולרי שהופך אותם לכלים אידיאליים לביולוגיה סינתטית. על ידי חקירת התפתחות החלבון, צוות בראשות Helge Bode ממכון מקס פלנק למיקרוביולוגיה יבשתית במרבורג, גרמניה, מצא "אתרי היתוך" חדשים המאפשרים פיתוח תרופות מהיר וממוקד יותר.
התעשייה פועלת לרוב לפי עיקרון פס הייצור: רכיבים מורכבים באופן שיטתי למוצרים מורכבים, כאשר קווי ייצור שונים מניבים מוצרים שונים. עם זאת, לא בני אדם הם הממציאים בפועל של עיקרון זה, אלא חיידקים. סינתזות פפטידים לא ריבוזומליות (NRPS) הם אנזימים חיידקיים שכמו פסי ייצור מייצרים מגוון עצום של מוצרים טבעיים. הם מאפשרים לחיידקים לשרוד במגוון רחב של בתי גידול טבעיים. בני אדם נהנו במידה ניכרת מתסביכי האנזים הללו, שכן הם מקורן של תרופות חשובות רבות כמו אנטיביוטיקה.
שפע של גרסאות אנזימים מייצרות מגוון של חומרים טבעיים
קבוצת המחקר של Helge Bode במכון מקס פלנק למיקרוביולוגיה יבשתית במרבורג חוקרת את השימוש במערכות אנזימים אלו לייצור ממוקד של תרופות במעבדה. החוקרים משנים חלקים מהאנזימים ובכך את התכונות התפקודיות של כל קומפלקס האנזים (הנדסת NRPS) על מנת לייצר מוצרים בעלי תכונות חדשות. עם זאת, למרות שהמושג הזה נמשך כבר כמה שנים, הוא עדיין לא עבד כמקווה. "הבנו שיש הזדמנות מצוינת בלקיחת הטבע כמודל. אם נבין את התהליכים הטבעיים, נדע אילו אזורים באנזים הכי מתאימים להנדסת NRPS", מסביר קינן בוז'ויוק.
ריקומבינציה לפי המודל הטבעי
כדי לגלות אילו תת-יחידות של האנזים עובדות טוב במיוחד ביחד, הצוות התמקד בשאלה: מהן העמדות שהאבולוציה עצמה מיישמת כדי להקים או לשנות את "פסי הייצור" החדשים כדי ליצור את התרכובות הפעילות הנדרשות? יחד עם הקבוצה של גיאורג הוכברג ממכון מקס פלנק למיקרוביולוגיה יבשתית ומייקל גרול (מהאוניברסיטה הטכנית של מינכן, הצוות בדק אחר "נקודות חמות" של רקומבינציה טבעית.
ניתחנו כמה עשרות אלפי אנזימים בצורה ביואינפורמטית ולאחר מכן שילבנו את הניתוח עם ניסויי מעבדה כדי לאמת את אתרי היעד החזויים".
לאונרד פרווה וקרסטן קגלר, מחברים ראשונים
למעשה, הצוות מצא "נקודת היתוך" חדשה לייצור ממוקד של היברידיות NRPS פונקציונליות. הם אפילו הצליחו לשלב רצפי NRPS מאורגניזמים שונים לחלוטין, כמו חיידקים ופטריות.
לאחר מכן בדקו החוקרים את הידע החדש שלהם בהקשר רפואי: הם בנו פפטיד חדש ופעיל תרופתית. המחקר המקיף מדגים את הפוטנציאל הרב של מוצרים טבעיים חיידקיים כבסיס לתרופות חדשות.
המטרה היא ליצור תרופות מותאמות אישית
"המחקר בשניהם, ביולוגיה סינתטית וביוכימיה אבולוציונית, עשה התקדמות עצומה בשנים האחרונות", אמר בודה, מנהל במכון מקס פלנק במרבורג. "היתרון המרכזי של הגישה שלנו הוא שאנו משתמשים בתהליכים אבולוציוניים שהוכיחו את עצמם במשך מיליוני שנים. אתרי ההיתוך שלנו בהשראת האבולוציה הם מגוונים יותר ובעלי אחוזי הצלחה גבוהים יותר".
הקונספט של הצוות משלב ביולוגיה סינתטית עם שיטות התפוקה הגבוהה הדרושות לגילוי תרכובות פעילות ביולוגית מהר יותר וחסכוני יותר. בדרך זו מקווים החוקרים לפתח תרופות ביולוגיות מותאמות אישית בעלות תכונות טיפוליות משופרות – דבר שהולך והופך חשוב לנוכח העלייה בעמידות לתרופות ואי סבילות לתרופות.
