עדויות פרה-קליניות חדשות מראות כי ארגינין דרך הפה מפחית מבני עמילואיד רעילים ומקל על ליקויים התנהגותיים במודלים של אלצהיימר, מה שמדגיש נתיב טיפולי פוטנציאלי הדורש כעת מינון אנושי קפדני והערכת בטיחות.
מחקר: מתן אוראלי של ארגינין מדכא פתולוגיה של Aβ במודלים של בעלי חיים של מחלת אלצהיימר. קרדיט תמונה: קטרינה קון / Shutterstock
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת נוירוכימיה בינלאומי הראה כי ארגינין מדכא עמילואיד בטא (Aβ) פתולוגיה במחלת אלצהיימר פרה-קלינית (מוֹדָעָה) דגמים. מוֹדָעָה היא הדמנציה השכיחה ביותר, הפוגעת ביותר מ-50 מיליון אנשים ברחבי העולם. הצבירה של Aβ פפטידים לתוך סיבים ואוליגומרים הוא כנראה האירוע במעלה הזרם בפתוגנזה של מוֹדָעָה. בעוד שטיפולים שונים פותחו מיקוד Aβיש להם יעילות מוגבלת, השפעות שליליות ועלויות גבוהות. ככזה, גישות טיפוליות בטוחות וחסכוניות הניתנות דרך הפה לעיכוב Aβ יש צורך בהצטברות.
נימוק לבדיקת ארגינין כסוכן אנטי-אגרגציה
בעבר, המחברים הראו כי ארגינין מדכא את ההצטברות של פוליגלוטמין (PolyQ) חלבונים, מפעילים השפעות טיפוליות במודלים פרה-קליניים של PolyQ מחלות. יתרה מכך, מתן ארגינין דרך הפה נמצא כמשפר חולים עם אטקסיה ספינו-צרבלורית מסוג 6, א PolyQ מַחֲלָה. בהתחשב בכך שארג'ינין הוא מלווה המעכב את הקיפול וההצטברות השגויה של חלבון, הכותבים שיערו שהוא עשוי לדכא את הצבירה של Aβ.
מבחני במבחנה מדגימים עיכוב חזק של צבירה Aβ
במחקר הנוכחי, חוקרים חקרו האם ארגינין מדכא את הצבירה של Aβ במודלים פרה-קליניים של מוֹדָעָה. ראשית, הם בחנו את הדיכוי של Aβ אגרגציה במבחנה ודגירה Aβ42 פפטידים בנוכחות ריכוזים משתנים של ארגינין. הצבירה של Aβ42 פפטידים נקבעו על ידי Thioflavin T (ThT) עוצמת הקרינה.
הצוות ראה כי דגירה משותפת של Aβ42 וארגינין הפחיתו משמעותית את עוצמת הקרינה ThT באופן תלוי מינון, והקטינו Aβ42 צבירה ב-80% ב-1 mM ארגינין. מיקרוסקופ אלקטרוני הראה שהסיבים התקצרו, וניתוחים ביוכימיים הצביעו על ירידה בכמות הבלתי מסיסים Aβ42 שברים עם מסיס ללא שינוי Aβ42 רמות, עקביות עם צבירה פיברילרית מופחתת.
ארגינין מדכא את הצטברות Aβ42 במבחנה. (אהשפעת ארגינין על צבירת Aβ42 במבחנה. הדגירה של פפטיד Aβ42 (5 מיקרומטר) ב-37 מעלות צלזיוס הביאה לעלייה בקרינת Thioflavin T (ThT) לאחר שלב פיגור קצר, שהגיע בסופו של דבר למישור. (ב) גרף עמודות המציג את היחס של צבירה Aβ42 בנוכחות ארגינין ב-24 שעות. (ג) תמונות EM של סיבי עמילואיד Aβ42. פסי קנה מידה, 100 ננומטר (תמונות שמאל) ו-40 ננומטר (תמונות ימין). הלוח בצד ימין הוא תמונה מוגדלת של האזור המסוגר בחלונית השמאלית. ניתוח סטטיסטי ב (ב) בוצעה כדי להעריך הבדלים מקבוצת הביקורת (Aβ42 ללא ארגינין) על ידי ANOVA חד כיווני ואחריו מבחן ההשוואות המרובות של Dunnett. ∗∗p < 0.01, ∗∗∗p < 0.001, ∗∗∗∗p < 0.0001.
ארגינין מפחית את שקיעת העמילואיד בדגמי תסיסנית AD
לאחר מכן, החוקרים בחנו דיכוי in vivo של Aβ הצטברות בתסיסנית מוֹדָעָה דגם הנושא את Aβ42 טרנסגן עם המוטציה E22G Arctic (Aβ42 קשת). Aβביטוי 42 קשת בעיניים המורכבות הוביל לשקיעה חריגה בדיסקים של עיני הזחל וכיווץ של עיניים בוגרות עקב Aβ רַעֲלָנוּת. עם זאת, מתן ארגינין פומי ירד באופן משמעותי Aβ42 שקיעה ודיכוי הצטמקות העין באופן תלוי מינון.
מחקרים בעכברים מראים שקיעת עמילואיד מופחתת ועומס פלאק
הצוות עוד העריך ארגינין בעכברי אפליקציית נוק-אין הנושאים מוטציות Arctic, Beyreuther, או איבריות ושוודיות (AppNL-GF עכברים), המתפתחים תלויי גיל Aβ שקיעה וחריגות התנהגותיות. העכברים קיבלו 6% ארגינין דרך הפה מגיל 5 שבועות. משקל הגוף לא היה שונה בין המטופלים AppNL-GFללא טיפול AppNL-GFאו עכברים מסוג בר.
לאחר שישה חודשים, האימונוהיסטוכימיה הראתה מופחתת Aβ שקיעה בכל המוח בטיפול בארגינין AppNL-GF עכברים. ניתוחים כמותיים הדגימו פחות ופחות פלאקים בהיפוקמפוס ובקורטקס. לאחר תשעה חודשים, עכברים שטופלו בארגינין הראו רק הפחתה כללית חלשה באזור הרובד ההיפוקמפוס, אך שמרו על פחות פלאקים צפופים הליבה, מה שמרמז על עיכוב או דיכוי Aβ צבירה.
שיפורים התנהגותיים בביצועי Y-Maze
AppNL-GF עכברים מפגינים בדרך כלל חריגות התנהגותיות במבחן ה-Y-maze, כולל פחות כניסות לזרועות והפחתת המרחק הכולל. גירעונות אלו הופיעו בגיל שישה ותשעה חודשים כאחד. מטופל בארגינין AppNL-GF עכברים הראו שיפורים משמעותיים בכניסות לזרועות ובמרחק הכולל לאחר תשעה חודשים, עם שיפור קל בלבד שנראה לאחר שישה חודשים. המחברים ציינו שונות גדולה בנתוני Y-maze, אשר עשויה לטשטש השפעות טיפול מוקדמות.
השפעות אנטי דלקתיות שנצפו בדגמי עכברי AD
לבסוף, החוקרים בחנו את האירועים הנוירוטוקסיים במורד הזרם הקשורים אליהם Aβ הצטברות, תוך התמקדות בציטוקינים דלקתיים. טיפול בארגינין בעכברים מסוג בר לא השפיע על ייצור ציטוקינים. לעומת זאת, AppNL-GF עכברים שטופלו בארגינין הראו הפחתות משמעותיות ב-IL-1β, IL-6 וגורם נמק גידול, מה שמצביע על כך שארגינין מפחית Aβדלקת עצבית מונעת.
ארגינין מראה הבטחה פרה-קלינית אך דורש הערכת בטיחות אנושית
ביחד, המחקר הראה כי ארגינין מדכא את אגרגציה של Aβ הן במבחנה והן אינבו. מתן ארגינין דרך הפה דוכא Aβ פתולוגיה ושיפור Aβרעילות מתווכת בבעלי חיים שונים מוֹדָעָה דגמים.
הממצאים מספקים ראיות פרה-קליניות לכך שארג'ינין היא תרופה מועמדת לשינוי מחלה מוֹדָעָה יַחַס. עם זאת, המחברים הדגישו כי ממצאים אלה מוגבלים למודלים של בעלי חיים עם מוטציות משפחתיות ארקטיות (E22G), אשר אינן לוכדות מאפיינים מרכזיים של אדם ספורדי. מוֹדָעָה, כגון פתולוגיה של טאו או אובדן עצבי.
בנוסף, מינון העכבר (6 אחוזים במי שתייה) מתאים למינון שווה ערך לאדם בערך פי שניים מהמקסימום המאושר כיום עבור התוויות קליניות אחרות, מה שמדגיש את הצורך במחקרי בטיחות ומציאת מינון. מחקר עתידי חייב לקבוע השפעות טיפוליות, בטיחות, יחסי מינון-תגובה והיתכנות התרגום של ארגינין לבני אדם Aβ פָּתוֹלוֹגִיָה.
