בצעד גדול קדימה לטיפול בסרטן, חוקרים במכון לעריכת גנים של ChristianaCare הראו כי השבתת הגן NRF2 עם טכנולוגיית CRISPR יכולה להפוך את העמידות לכימותרפיה בסרטן ריאות. הגישה משחזרת את הרגישות לתרופה ומאטה את צמיחת הגידול. הממצאים מופיעים היום בכתב העת טיפול מולקולרי אונקולוגיה.
פריצת דרך זו נובעת מיותר מעשור של מחקר של המכון לעריכת גנים על הגן NRF2, מניע ידוע לעמידות לטיפול. התוצאות היו עקביות על פני מספר רב בַּמַבחֵנָה מחקרים באמצעות קווי תאים סרטן ריאות אנושיים ו in vivo מודלים של בעלי חיים.
ראינו ראיות משכנעות בכל שלב במחקר. זה בסיס חזק לביצוע הצעד הבא לקראת ניסויים קליניים".
קלי בנאס, Ph.D., הכותבת הראשית של המחקר ומנהלת שותפה למחקר, Gene Editing Institute
פוטנציאל מעבר לסרטן ריאות
המחקר התמקד בקרצינומה של תאי קשקש ריאות, צורה אגרסיבית ושכיחה של סרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC) המהווה 20% עד 30% מכלל מקרי סרטן הריאות, על פי האגודה האמריקאית לסרטן. ההערכה היא כי יותר מ-190,000 אנשים בארה"ב יאובחנו בשנת 2025.
בעוד שהמחקר התרכז בסוג סרטן זה, ההשלכות הן רחבות יותר. פעילות יתר של NRF2 תורמת לעמידות לכימותרפיה במספר גידולים מוצקים, כולל סרטן הכבד, הוושט וסרטן הראש והצוואר. התוצאות מצביעות על כך שאסטרטגיה מבוססת CRISPR המכוונת ל-NRF2 יכולה לסייע במתן רגישות מחדש למגוון רחב של גידולים עמידים לטיפול לכימותרפיה סטנדרטית.
"זהו צעד משמעותי לקראת התגברות על אחד האתגרים הגדולים ביותר בטיפול בסרטן – עמידות לתרופות", אמר בנאס. "על ידי התמקדות בגורם שעתוק מפתח שמניע עמידות, הראינו שעריכת גנים יכולה לעשות רגישות מחדש של גידולים לטיפול סטנדרטי. אנו מקווים שבניסויים קליניים ומעבר לכך, זה מה שיאפשר לכימותרפיה לשפר את התוצאות לחולים ויכול לאפשר להם להישאר בריאים יותר במהלך כל משטר הטיפולים שלהם".
מיקוד מתג ראשי להתנגדות
המחקר איפס את המוטציה הספציפית לגידול, R34G, בגן NRF2, שפועל כמווסת מאסטר של תגובות לחץ תאי. בעת פעילות יתר, NRF2 מסייע לתאי סרטן לעמוד בפני כימותרפיה.
באמצעות CRISPR/Cas9, הצוות עיצב תאי סרטן ריאות עם המוטציה R34G ודפק בהצלחה את NRF2. זה החזיר את הרגישות לתרופות כימותרפיות כמו carboplatin ו-paclitaxel. במודלים של בעלי חיים, גידולים שטופלו ישירות ב-CRISPR כדי נוקאאוט NRF2 צמחו לאט יותר והגיבו טוב יותר לטיפול.
"עבודה זו מביאה לשינוי מהפך לאופן שבו אנו חושבים על טיפול בסרטן עמיד", אמר אריק קמייץ, Ph.D., מחבר בכיר של המחקר ומנהל המכון לעריכת גנים. "במקום לפתח תרופות חדשות לגמרי, אנו משתמשים בעריכת גנים כדי להפוך את הקיימות ליעילות שוב."
העריכה מגיעה לרמות סף
אחת התגליות המבטיחות ביותר הייתה ששיבוש NRF2 רק ב-20% עד 40% מתאי הגידול, הספיק כדי לשפר את התגובה לכימותרפיה ולכווץ גידולים. תובנה זו רלוונטית במיוחד לשימוש קליני, כאשר עריכת כל תא סרטני עשויה שלא להיות ריאלית.
כדי לבדוק טיפול בעכברים, החוקרים השתמשו בננו-חלקיקי שומנים (LNPs), שיטה לא ויראלית עם יעילות גבוהה וסיכון נמוך להשפעות לא מכוונות מחוץ למטרה. ריצוף אישר שהעריכות היו מאוד ספציפיות לגן NRF2 שעבר מוטציה, עם שינויים לא מכוונים מינימליים במקומות אחרים בגנום.
"הכוח של טיפול CRISPR זה טמון בדיוק שלו. זה כמו חץ שפוגע רק בעין", אמר בנאס. "רמת ספציפיות זו עם מינימום תופעות לוואי גנומיות בלתי צפויות מציעה תקווה אמיתית לחולי הסרטן שיוכלו לקבל יום אחד את הטיפול הזה".
