אסטרטגיית תרופה חדשה המווסתת את המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול עשויה להפוך גידול שמתנגד לאימונותרפיה לגידול רגיש, על פי מחקר של חוקרים ממרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל ואוניברסיטת אורגון לבריאות ומדע.
המיקרו-סביבה החיסונית סביב גידול בלבלב דיכאה את הפעילות החיסונית, מה שמאפשר לגידול להתחמק מהתקפות של מערכת החיסון. הסרטן חומק ממערכת החיסון על ידי משיכת תאים מדכאים לתוך הגידול, מה שמגביל את הגישה של תאי T קוטלי גידולים. בגלל אותה סביבה המדברית החיסונית כביכול, אדנוקרצינומה של הלבלב (PDA), הסוג הנפוץ ביותר של סרטן הלבלב, הייתה עמידה לטיפולים מבוססי חיסון שטיפלו בהצלחה במגוון סוגי סרטן אחרים, כולל מלנומה וסרטן ריאות.
בניסוי קליני שלב 2, צוות מחקר בראשות Nilofer Azad, MD, פרופסור לאונקולוגיה ומנהיג שותף של התכנית לגנטיקה ואפיגנטיקה של סרטן של מרכז קימל, ומרינה בארטי, MD, הקתדרה Jiasheng לסרטן הכבד-מרה ב- המרכז לסרטן קימל, בדק את הבטיחות והיעילות של השילוב של שתי תרופות: אימונותרפיה, ניבולומאב ותרופה אפיגנטית, אנטינוסטאט -; מעכב היסטון דאצטילאז (HDACi). השילוב נחקר בקבוצה של 27 חולים עם PDA מתקדם שטופלו בעבר בכימותרפיה.
בתת-קבוצה קטנה של אותם חולים, השילוב הביא לתגובה חזקה עם הצטמקות הגידול וללא התקדמות המחלה במשך חציון של 10.2 חודשים. בנוסף, ניתוחי מעבדה של דגימות חולים שנלקחו במהלך הניסוי סיפקו תובנות כיצד שילוב התרופות עבד ברמת המיקרו-סביבה של הגידול.
התוצאות, שפורסמו ב-12 בנובמבר ב תקשורת טבעצור מפת דרכים לשימוש באסטרטגיה זו בניסויים קליניים עתידיים עבור PDA וסוגי סרטן אחרים העמידים לאימונותרפיה.
זו הייתה הפעם הראשונה ששילבנו את התרופות הללו בחולים עם PDA, ופרופיל הבטיחות הרגיע אותנו. ראינו תגובה עמוקה ועמידה אצל תת-קבוצה של חולים. כעת עלינו להבין טוב יותר כיצד נוכל להרחיב את התועלת הזו עבור אוכלוסיית חולים גדולה יותר".
מרינה בארטי, MD, מחברת המחקר הראשית, הקתדרה Jiasheng לסרטן הכבד-מרה במרכז הסרטן קימל
עבודה קודמת בהובלת אליזבת ג'פי, MD, סגנית מנהל המרכז לסרטן קימל, ואזד, מצאה כי התרופה entinostat -; HDACi הידוע כמשנה דפוסי ביטוי גנים -; שינתה את הפעילות של תאי חיסון מדכאים וגייסו תאי T חיסוניים רבי עוצמה לגידולים במודלים של בעלי חיים של PDA, והפיכת הסביבה סביב גידול ממדבר חיסוני לשדה קרב חיסוני פעיל. במחקר קודם, הם מצאו שהשילוב של אנטינוסטאט וניבולומאב שיפר משמעותית את ההישרדות בעכברים שטופלו בשני התכשירים, בהשוואה לעכברים שטופלו באחד מהתרופות לבד.
בתרגום הממצאים הללו למרפאה, בארטי, ג'אפי, אזד והצוות תכננו ניסוי שלב 2 לבדיקת שילוב התרופות בחולים עם מחשב כף יד מתקדם. מספר שנים קודם לכן, בממצאים שפורסמו על הניסוי הקליני הגדול ביותר עד כה של אימונותרפיה בלבד נגד PDA, שיעור התגובה של המטופלים היה אפס. לעומת זאת, בניסוי החדש המשלב מעכב HDAC עם האימונותרפיה, ל-3 מתוך 27 חולים היה הצטמקות גידול עמוקה משילוב התרופות.
במחקרים עתידיים, הצוות מקווה לקבוע מדוע חולים מסוימים הגיבו בעוד שאחרים לא.
"עם חקירה מעמיקה של שלושת החולים שקיבלו את התגובה העמוקה והעמידה הזו, ננסה לראות אם נוכל להקניט סמנים ביולוגיים ספציפיים שאולי חזו תגובה טובה יותר לטיפול", אומר בארטי.
במהלך הניסוי, צוות החוקרים הקליניים והבסיסיים אסף דגימות דם ורקמות ממטופלים. כדי לקבל הבנה מעמיקה יותר של ההשפעה של אנטינוסטט על המיקרו-סביבה של הגידול, הם ביצעו ניתוחים תאיים ומולקולריים, כגון היסטוכימיה חיסונית מרובבת וריצוף RNA של תעתיקים שלמים, על הדגימות. הם מצאו כי אנטינוסטט תכנת מחדש את המיקרו-סביבה של הגידול על ידי הפחתת מספר תאי החיסון המולדים המדכאים, תוך הגברת ההפעלה והשגשוג של תאי T מועילים באזור. השינוי הזה בסביבה, מדכא חיסוני למגיב חיסוני, אפשר לאימונותרפיה, ניבולומאב, לעבוד, לגייס תאי T לתקוף את תאי הגידול.
בשלב הבא, הצוות מתכנן לעבור מהמיטה בחזרה לספסל, ולהרחיב את עבודתם במעבדה לבדיקת אנטינוסטאט בשילוב עם מעכבי חיסון אחרים וחיסוני סרטן כדי לראות אם ניתן להרחיב את האסטרטגיה כך שתחול על קבוצה גדולה יותר של חולים.
"אנו מקווים מהעבודה הפרה-קלינית הזו, הדור הבא של ניסויים קליניים יצוץ", אומר בארטי.
מחברים נוספים במחקר היו לודמילה דנילובה, ג'ניפר דורהאם, לסלי קופ, דימיטריוס סידירפולוס, ג'וזף טנדורלה, סורן צ'ארמסאז, ניקול גרוס, אלכסיי הרננדז, וון ג'ין הו, כריס ת'וברן, רוזלינד ווקר, ג'יימס לתרמן, שרה מיטשל, בריאן חג המולד , עלי סעיד, דריה גאיקאלובה, סריניוואסן יגנסוברמניאן, אלנה פרטיג ומארק ירשואן מג'ונס הופקינס. קורטני בטס וליסה קווסנס מאוניברסיטת אורגון לבריאות ומדע תרמו גם כן.
המחקר נתמך על ידי תוכנית חוקרי המחקר של קרן לוסטגרטן, המכון הלאומי לסרטן, המכונים הלאומיים לבריאות, מרכז MD Anderson Cancer SPORE בסרטן מערכת העיכול – התוכנית לשיפור הקריירה, ומענק מחקר ירחון לסרטן במרילנד למוסדות הרפואיים של ג'ונס הופקינס .
בארטי כיהן במועצות המייעצות של AstraZeneca ו-Incyte. מערכות יחסים אלו מנוהלות על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בהתאם למדיניות ניגוד העניינים שלה.
