לאחרונה, צוות בראשות האקדמיה Hongjie Zhang, החוקר Shuyan Song, החוקר המשנה Pengpeng Lei וד"ר Ran An במכון Changchun לכימיה יישומית, האקדמיה הסינית למדעים, פיתח אסטרטגיה חדשנית לבניית סדרה של ננו-מלחי צזיום מתכלים. ננו-מלחים אלה מפעילים חסינות אנטי-גידולית על ידי גרימת פירופטוזיס והתערבות מטבולית. הננו-מלחים מעוררים אנדוציטוזיס יונים בתאי גידול באמצעות אסטרטגיית סוס טרויאני, משבשים הומאוסטזיס יונים תוך-תאיים, גורמים לעלייה בלחץ האוסמוטי, ובסופו של דבר מעוררים פירופטוזיס. יוני צסיום (Cs+) יכול לעכב את פעילות תעלת היונים של קוטרנספורטרים של נתרן/גלוקוז, מה שמפריע להובלת גלוקוז. הכנסת חומצה דוקוסהקסאנואית (DHA) לא רק מגבירה את הפירופטוזיס אלא גם מתחילה פרופטוזיס אימונוגני. ההשפעות המרובות של הננו-מלחים מובילות לשחרור של דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק, ובכך להפעיל תגובה חיסונית אנטי-גידולית חזקה. המאמר פורסם כמאמר מחקר בגישה פתוחה ב כימיה של CCSכתב העת של האגודה הסינית לכימיה.
מידע רקע:
ננו-מלחים, כענף חשוב של חומרים מעולים לטיפול בגידול, ראויים להכרה מלאה בערכם. ננו-מלחים יכולים לעקוף משאבות/תעלות יונים ולהיכנס לתאים דרך אנדוציטוזיס של ממברנת פלזמה. בשל מסיסותם הגבוהה במים, ננו-מלחים מתמוססים בהדרגה ומשחררים יונים. כאשר יונים אלו מצטברים לריכוז מסוים, הם משבשים את הומאוסטזיס היונים. במקביל, עקב הגרדיאנט האוסמוטי ההפוך הנוצר על פני קרום הפלזמה, יונים אלו נלכדים בתוך התא, מה שמוביל לעלייה חדה בלחץ האוסמוטי. תמוגג התא הנוצר הוא לא רק תהליך פיזי אלא גם כרוך במסלול המתווך לפירופטוזיס. נפיחות תאים והפלט ציטופלזמי משחררות כמויות גדולות של דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs) וציטוקינים פרו-דלקתיים, ובסופו של דבר מעוררים תגובה דלקתית חזקה שמתכנתת מחדש את המיקרו-סביבה של הגידול המדכא את החיסון, וגורמת לרגרסיה שלו. לאחר זיהוי על ידי קולטנים הקשורים לפגוציטוזה, DAMPs יכולים לקדם הצגת אנטיגן, לגרום לחדירת תאי חיסון נרחבת ולהפעיל תגובות חיסוניות אנטי-גידוליות.
עם זאת, בהשוואה לננו-חומרים אחרים, ספריית הננו-מלחים עדיין אינה עשירה מספיק, ואלקטרוליטים מסיסים רבים עדיין לא עברו קנה מידה ננו. פיתוח אסטרטגיות הכנה חדשות והרחבת ספריית הננו-מלחים, במיוחד ננו-מלחים עם פונקציות טיפוליות בהפרעות יונים, חשובים במיוחד להתמודדות עם האתגרים של טיפול בגידולים ממאירים.
דגשים במאמר זה:
במחקר זה, המחברים השיגו את הסינתזה המכוונת של ננו-מלחים מבוססי צסיום והשתמשו בננו-מלחים של צסיום ברומיד כהוכחה לביצוע מחקר על אימונותרפיה של גידולים מבוססי פירפטוזיס. הדגשים העיקריים של עבודה זו כוללים: 1) פיתוח של שיטה חדשה לסינתזה של ננו-מלחים מבוססי צזיום, המאפשרת שליטה רחבה בגודל ננו-מלח; 2) המלחים הננו משתמשים באסטרטגיית "סוס טרויאני" כדי להתגבר על מחסומי תעלות יונים, העברת יונים לתא באמצעות אנדוציטוזיס, גרימת עלייה בלחץ האוסמוטי והפעלת פירופטוזיס, שחרור DAMPs והפעלת תגובה חיסונית מערכתית אנטי-גידולית; 3) Cs+ יכול להפריע לפוטנציאל ממברנת הפלזמה, לעכב את ספיגת הגלוקוז על ידי השפעה על תפקודם של קוטרנספורטרים של נתרן/גלוקוז, ובכך לשבש את ההומאוסטזיס המטבולי של הגידול; 4) החומר התזונתי DHA לא רק משפר את אפקט הפירופטוזיס אלא גם משרה פרופטוזיס אימונוגני, ויוצר מנגנון טיפולי סינרגטי כפול; ו-5) התגובה החיסונית האנטי-גידולית של הננו-מלחים אומתה באופן שיטתי באמצעות ניסויים חוץ גופיים ו-in vivo, המדגימים את יכולתם המשמעותית לעכב פלישת גידול וגרורות.
סיכום והשקפה:
לסיכום, עבודה זו בנתה בהצלחה מערכת ננו-מלח מבוססת צסיום מתכלה, ופיתחה חומר אימונותרפי יוצא דופן נגד גידולים. באמצעות טכנולוגיית אנקפסולציה של ליפוזומים, ה-DHA מעורר הפירופטוזיס הוטען בהצלחה תוך ויסות בו-זמנית את פירוק היונים וקצב שחרור היונים, ויצרה מערכת טיפולית שלמה. ננו-מלח זה מתגבר על מגבלות תעלות יונים, משתמש באסטרטגיית "סוס טרויאני" כדי לגרום לאנדוציטוזיס יונים בתאי גידול, משבש הומאוסטזיס יונים תוך תאי, מפעיל עליית לחץ אוסמוטי ומוביל לפירופטוזיס. DHA לא רק משפר את אפקט הפירופטוזיס אלא גם משרה אפקט סינרגטי של פרופטוזיס. יוני צסיום המשתחררים תוך תאיים מפריעים לתפקודם של קוטרנספורטרים של נתרן-גלוקוז, מעכבים את ספיגת הגלוקוז ובכך משבשים את האיזון המטבולי. תחת ההשפעה הסינרגטית של מסלולים מרובים, כמות גדולה של DAMPs משתחררת, המפעילה בהצלחה את התגובה החיסונית האנטי-גידולית in vivo. מצד אחד, הוא מקדם את ההבשלה של תאים דנדריטים של בלוטות הלימפה, מתווך תגובות חיסוניות במורד הזרם על ידי ויסות שגשוג תאי T; מצד שני, הוא מניע חדירת תאי חיסון גדולה, ובכך מעכב ביעילות את התפשטות הגידול וגרורות. מחקר זה מאשר כי ננו-מלחים הם חומרים אנטי-גידוליים מבטיחים ביותר, ופיתוח ננו-מלחים מהדור הבא מספק מסלול אמין לטיפול יעיל בגידול.
תוצאות אלו פורסמו כמאמר מחקר ב כימיה של CCS. האקדמיה הונג'י ג'אנג, החוקרת שויאן סונג, החוקרת המשותפת פנגפנג ליי וד"ר רן אן ממכון צ'אנגצ'ון לכימיה יישומית, האקדמיה הסינית למדעים הם המחברים המקבילים, ו-Pengye Du הוא הסופר הראשון.
