מחלת כליות פוליציסטית (PKD) היא מצב תורשתי מתיש שבו שקים מלאי נוזל נוצרים ומתרבים בכליות. עם הזמן, הציסטות הכואבות והצומחות גוזלות מהאיברים את תפקודן, מה שמוביל לרוב לדיאליזה במקרים מתקדמים. כרגע אין תרופה.
חוקרים מאוניברסיטת סנטה ברברה, לעומת זאת, הציעו טיפול ממוקד ציסטה שיכול להפריע לצמיחה הבורחת של השקים הללו על ידי מינוף ספציפיות המטרה של הנוגדנים החד שבטיים הנכונים – חלבונים מתוצרת מעבדה המשמשים באימונותרפיה.
"הציסטות פשוט ממשיכות לגדול בלי סוף", אמר ביולוג UCSB תומס ווימבס, מחבר בכיר של המחקר שפורסם בכתב העת תא דוחות רפואה. "ואנחנו רוצים לעצור אותם. אז אנחנו צריכים להכניס תרופה לציסטות האלה שתגרום להן להפסיק".
מחקר זה מומן בחלקו על ידי המכונים הלאומיים לבריאות ומשרד ההגנה האמריקאי.
הפסקת תהליך בורח
יש מגוון של תרופות עם מולקולות קטנות שמבטיחות לרסן את צמיחת השקים הללו. עם זאת, התרופה היחידה הזמינה כרגע שמראת יעילות מסוימת בהאטת התקדמות המחלה מגיעה עם תופעות לוואי רבות ורעילות לרקמות בכליות ומסביב, אמר ווימבס. נוגדנים טיפוליים שגדלו במעבדה הם טיפול אלטרנטיבי שיש לו יתרון של סגוליות, אבל זה שמיוצר כעת כמעט בלעדי, אימונוגלובולין G (IgG), גדול מכדי לקבל גישה לציסטות.
הם מצליחים מאוד לטיפול בסרטן. אבל נוגדני IgG אף פעם לא חוצים את שכבות התאים והם לעולם לא יכולים לעשות את זה בתוך הציסטות." וזה חשוב, הוסיף, כי בתוך הציסטה – כיס של רקמה מרופד בתאי אפיתל – נמצא הפעולה.
תומס ווימבס, ביולוג UCSB
"רבים מתאי ציסטה יוצרים למעשה גורמי גדילה והם מפרישים אותם לנוזל הציסטה", הסביר. "וגורמי הגדילה האלה נקשרים בחזרה לאותם תאים או לתאים שכנים וממשיכים לעורר את עצמם וזה את זה. "זה כמו תוכנית בלתי נגמרת שבה התאים פשוט ממשיכים להפעיל את עצמם ואת תאים אחרים שם. הנחת היסוד שלנו הייתה שאם אתה חוסם או את גורם הגדילה או את הקולטן לגורם הגדילה, אתה אמור להיות מסוגל לעצור את ההפעלה המתמדת הזו של התאים".
הזן אימונוגלובולין דימרי A (dIgA), נוגדן חד שבטי בעל יכולת לחצות ממברנות אפיתל. בטבע, dIgA הוא חלבון חיסוני המופרש לדמעות, לרוק ולר כקו ההגנה הראשון מפני פתוגנים. על ידי התקשרות לקולטני אימונוגלובולינים פולימריים שנמצאו על תאי אפיתל, סברו ווימבס והצוות במאמר משנת 2015, הנוגדנים עושים טיול חד-כיווני דרך הממברנה לתוך ציסטות הכליה, שם הם יכולים לכוון לקולטנים ספציפיים כדי להפריע למחזור שמוביל לצמיחה בלתי מבוקרת של הציסטות.
מאמר זה ממשיך את קו החקירה הזה, ומוכיח את היעילות הטיפולית של האסטרטגיה על ידי התמקדות בגורם המניע להתקדמות ציסטה, הקולטן של התא מזנכימלי-אפיתל (cMET).
החוקרים הנדסו לראשונה את חלבון הנוגדן, שכלל מניפולציה של רצף ה-DNA של ה-IgG כדי "לתת לו עמוד שדרה שונה" שיהפוך אותו לנוגדן dIgA. לאחר מכן הם בדקו את החלבונים שהתקבלו כדי לאשר שהם פועלים נגד קולטן המטרה, ואז בדקו אותו במודלים של עכברים. הם גילו שהנוגדן שנלקח אכן נכנס לציסטות ונשאר שם.
"השאלה הבאה הייתה, האם זה באמת יכול לחסום את הקולטן המסוים של גורם גדילה", אמר ווימבס. התוצאות שלהם הצביעו על עיכוב פעילות cMET, מה שבתורו הוריד את אותות צמיחת התאים. לא רק זה, אלא שלפי המאמר, נראה שהטיפול גם גרם ל"התחלה דרמטית של אפופטוזיס (מוות תאי) בתאי אפיתל ציסטה, אך לא ברקמת כליה בריאה" ללא השפעות מזיקות נראות לעין.
כשהמחקר עדיין בשלבים פרה-קליניים, יעבור זמן רב עד שניתן יהיה להעביר טיפול זה שנעשה לעכברים לבני אדם, ציין ווימבס. האתגרים העתידיים של הצוות כוללים מציאת שותפים שעשויים להתעניין ב-PKD, וגישה למתקנים וטכנולוגיה שיכולים ליצור נוגדנים פוטנציאליים אלה ואחרים כדי למצוא את הטובים ביותר, כמו גם מציאת מטרות אחרות לאימונותרפיה.
"בספרות ישנם עשרות גורמי גדילה שהוכחו כפעילים בנוזלי הציסטה הללו", אמר ווימבס. "אז זה יהיה רעיון טוב להשוות חסימה של כמה גורמי גדילה שונים ומספר קולטנים, אולי זה לצד זה כדי לראות מי הכי יעיל, ולראות אם אנחנו יכולים להשיג האטה או היפוך של המחלה עם כל אחד מהם. אנחנו יכולים גם לשלב נוגדנים שונים נגד קולטנים שונים בו זמנית. זה יהיה השלב הבא".
המחקר במאמר זה נערך גם על ידי מרגרט פ. שימל (הסופרת הראשית), בריאן סי בורז'ואה, אליסון ק. ספינט, סייג א. פאטל, טיפאני צ'ין, גאווין אי קורניק ויוצ'י לו ב-UCSB.
