במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת חיסוני Npjהציגו החוקרים את השיטה של פיתוח חיסון הפוך, המספקת הזדמנות לקבוע את קורלציות ההגנה בשלבים המוקדמים של ניסויים קליניים עבור חיסונים נגד פתוגנים עמידים בפני חומרים אנטי-מיקרוביאליים כדי למנוע בעיות כמו כשלים משמעותיים בניסויים קליניים בשלב השלישי, אובדן השקעה בפיתוח חיסונים, ואוכלוסיות שנחשפות לחיסונים לא יעילים.
פרספקטיבה: התפתחות הפוכה של חיסונים נגד פתוגן עמיד לאנטי-מיקרוביאליים. קרדיט תמונה: Kateryna Kon / Shutterstock
רקע כללי
התפתחות העמידות לאנטי-מיקרוביאלית בפתוגנים הופכת במהירות לדאגה לבריאות הציבור באותו גודל או אולי גבוה יותר כמו מלריה או נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV). עם זאת, תהליך הפיתוח של חיסונים מייגע ויקר, ובמקרה של פתוגנים עמידים לאנטי-מיקרוביאלים, הוא מחמיר בגלל מידע לא מספק על מתאמי הגנה.
במקרה של תסמונת נשימה חריפה חמורה וירוס קורונה 2 (SARS-CoV-2), תהליך פיתוח החיסון הואץ משמעותית על ידי גילוי של נוגדנים שיכולים להיקשר לחלבון הספייק של הנגיף, ולמנוע ממנו להיקשר לאנגיוטנסין המארח. -המרת קולטן לאנזים-2. גילוי זה גם הצביע על כך שניתן להשתמש בטיטרי נוגדנים מנטרלים כמתאמים של הגנה מכיוון שהם הצביעו על היעילות הקלינית של החיסון.
עבור רוב הפתוגנים העמידים לאנטי-מיקרוביאליים, המנגנונים שבאמצעותם חיסונים יכולים להגן על המארח נותרים לא ידועים. בעוד אימונומיקה, פרוטאומיקה וגנומיקה נמצאים בשימוש נרחב לפיתוח חיסונים נגד פתוגנים עמידים לאנטי-מיקרוביאליים, המחסור במידע על מתאמי הגנה ממשיך להוות את הסיכון לסכן ניסויים קליניים בשלב מאוחר.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי הציגו החוקרים שיטה של פיתוח חיסון הפוך, פרדיגמה חדשה לפיתוח חיסונים המחייבת מידע על יעילות החיסון והתגובות החיסוניות שייווצרו הרבה יותר מוקדם בתהליך פיתוח החיסון, כך שתתאם את ההגנה. ניתן לזהות בשלב מוקדם במקום קרוב יותר לניסויים בשלב III. הם גם יישמו את הפרדיגמה הזו כדי להעריך חיסון נגד החיידקים האנטי-מיקרוביאליים Staphylococcus aureus.
התהליך נקרא Reverse Vaccine Development מאחר שסדר רכישת המידע על יעילות החיסון הפוך בהשוואה להליך האופייני של פיתוח חיסון. המידע הזה מתקבל מאוכלוסיות שכבר חוות שכיחות גבוהה של זיהומים פתוגניים עמידים לאנטי-מיקרוביאלים במקום מהאוכלוסייה שבסופו של דבר תתחסן.
עיצוב ניסוי קליני פרדיגמה (שלב 1/2) בפיתוח חיסון הפוך: חיסון S. aureus בנבדקים בסיכון גבוה ל-SSTI.
בהתחשב בכך שמודלים של בעלי חיים לא היו אמינים בפיתוח חיסונים נגד פתוגנים עמידים לאנטי-מיקרוביאליות, שימוש באוכלוסיות בסיכון גבוה עוזר להשוות את התגובות החיסוניות של אנשים לא מוגנים ומוגנים, שיכולים לספק נתונים על קורלציות של הגנה.
המאמצים לפתח חיסונים נגד S. aureus הניבו ארבעה חיסונים מועמדים המכוונים לאנטיגנים שונים ומשתמשים בארבעה מנגנוני הגנה שונים. בהתבסס על התוצאות ממחקרי מודלים בבעלי חיים ו במבחנה במבחנים, החיסונים התקדמו לניסויים קליניים בשלב I ו-II. החיסונים עברו את הערכות הבטיחות והניבו כימי נוגדנים משביעי רצון. עם זאת, ניסויי היעילות של שלב III עבור חיסונים אלה נכשלו, מה שמעיד על חוסר מידע הולם על מתאמי הגנה.
כדי לעקוף בעיות כאלה, החוקרים במחקר זה יישמו את הפרדיגמה של פיתוח חיסון הפוך כדי לתכנן ניסויים אקראי, עיוורון צופה, מבוקר פלצבו בשלב I ו-II כדי להעריך את האימונוגניות, הבטיחות והיעילות של החיסון המועמד שפותח נגד S. aureus על ידי GSK.
תוצאות
המחקר דן כיצד פיתוח חיסון הפוך נבדל מתהליך פיתוח החיסון המסורתי על ידי תחילתו בניסויים שלב I או II שמעריכים את היעילות, האימונוגניות והבטיחות של החיסון במקום הערכת יעילות בניסויים שלב III. זה מבטיח שבעיות פוטנציאליות הקשורות לקורלציות של הגנה מזוהות בשלב מוקדם בתהליך פיתוח החיסון ולא יגרמו לכישלון החיסון לקראת שלבי הסיום כאשר הושקעו משאבים רבים בתהליך.
ניסויי בטיחות שלב I עם ובלי אדג'ובנט נערכים לעתים קרובות אם החיסון פותח לראשונה עבור בני אדם, ובהתבסס על תוצאות הערכות הבטיחות שלב I, הניסוי ממשיך לשלב II כדי להעריך את היעילות והאימונוגניות. השוואת התגובות החיסוניות שמעורר החיסון בין קבוצות לא מוגנות ומוגנת יכולה לסייע בזיהוי קורלציות של הגנה, שבהן ניתן להשתמש כדי לגבש, לתזמן ולהקל על הערכות יעילות החיסון באוכלוסיות הכלליות ולחדד את מינון החיסון.
החוקרים דנו בפירוט בפרמטרים השונים שיש להעריך כאשר מתאמים של הגנה נחקרים. אלה כללו סרולוגיה, תגובות תאיות, אותות אימונולוגיים, פרופילי תעתיק, תגובות של תאי זיכרון וחסינות רקע.
מסקנות
לסיכום, המחקר תיאר פרדיגמת פיתוח חיסונים חדשנית הכוללת עריכת ניסויים בשלב I ו-II באוכלוסיות שנמצאות בסיכון גבוה להידבק בפתוגן היעד העמיד לאנטי-מיקרוביאליות כדי להבין את קורלציות ההגנה לפני שתהליך הפיתוח מתקדם לניסויים בשלב III. מסתכן בכישלון. שיטה זו יכולה לעקוף בעיות חמורות בפיתוח חיסונים, כמו חשיפה לחיסונים לא יעילים ואובדן השקעת משאבים.
