אחת הסיבות העיקריות לכך שהיה קשה לפתח חיסון יעיל ל-HIV היא שהנגיף עובר מוטציות במהירות רבה, מה שמאפשר לו להתחמק מתגובת הנוגדנים שנוצרת על ידי חיסונים.
לפני מספר שנים, חוקרי MIT הראו כי מתן סדרה של מנות מתגברות של חיסון נגד HIV על פני תקופה של שבועיים יכולה לעזור להתגבר על חלק מהאתגר הזה על ידי יצירת כמויות גדולות יותר של נוגדנים מנטרלים. עם זאת, משטר חיסון מרובה מינונים הניתן על פני זמן קצר אינו מעשי עבור מסעות חיסונים המוניים.
במחקר חדש, החוקרים מצאו כעת שהם יכולים להשיג תגובה חיסונית דומה עם שתי מנות בלבד, שניתנו בהפרש של שבוע. המנה הראשונה, שהיא הרבה יותר קטנה, מכינה את מערכת החיסון להגיב בצורה חזקה יותר למינון השני, הגדול יותר.
מחקר זה, שבוצע על ידי חיבור מודלים חישוביים וניסויים בעכברים, השתמש בחלבון מעטפת HIV כחיסון. גרסת מנה בודדת של חיסון זה נמצאת כעת בניסויים קליניים, והחוקרים מקווים להקים קבוצת מחקר נוספת שתקבל את החיסון בלוח זמנים של שתי מנות.
על ידי חיבור בין מדעי הפיזיקה למדעי החיים, שופכים אור על כמה שאלות אימונולוגיות בסיסיות שעזרו לפתח את לוח הזמנים הזה של שתי מנות כדי לחקות את משטר המינונים המרובים."
Arup Chakraborty, פרופסור מכון ג'ון מ. דויטש ב-MIT וחבר במכון להנדסה רפואית ומדע של MIT ובמכון ראגון של MIT, MGH ואוניברסיטת הרווארד
גישה זו עשויה להכליל גם על חיסונים למחלות אחרות, מציינת Chakraborty.
צ'קרבורטי ודארל אירווין, פרופסור לשעבר ב-MIT להנדסה ביולוגית ומדע והנדסת חומרים וחבר במכון קוך לחקר סרטן אינטגרטיבי, שכיום הוא פרופסור לאימונולוגיה ומיקרוביולוגיה במכון המחקר Scripps, הם המחברים הבכירים של המחקר , המופיע ב אימונולוגיה מדע. המחברים הראשיים של המאמר הם Sachin Bhagchandani PhD '23 ו-Lerang Yang PhD '24.
נטרול נוגדנים
מדי שנה, HIV מדביק יותר ממיליון אנשים ברחבי העולם, ולחלק מאותם אנשים אין גישה לתרופות אנטי-ויראליות. חיסון יעיל יכול למנוע רבים מאותם זיהומים. חיסון מבטיח אחד שנמצא כעת בניסויים קליניים מורכב מחלבון HIV הנקרא טרימר מעטפת, יחד עם ננו-חלקיק בשם SMNP. הננו-חלקיק, שפותח על ידי המעבדה של אירווין, פועל כחומר אדג'ובנט המסייע בגיוס תגובה חזקה יותר של תאי B לחיסון.
בניסויים קליניים, חיסון זה וחיסונים ניסיוניים אחרים ניתנו כמנה אחת בלבד. עם זאת, ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך שסדרת מנות יעילה יותר ביצירת נוגדנים מנטרלים באופן נרחב. משטר שבע המנות, סבורים החוקרים, עובד היטב מכיוון שהוא מחקה את מה שקורה כאשר הגוף נחשף לנגיף: מערכת החיסון בונה תגובה חזקה ככל שחלבונים ויראליים יותר, או אנטיגנים, מצטברים בגוף.
במחקר החדש, צוות MIT חקר כיצד תגובה זו מתפתחת וחקר האם הם יכולים להשיג את אותה השפעה באמצעות מספר קטן יותר של מנות חיסון.
"מתן שבע מנות פשוט אינו אפשרי לחיסון המוני", אומר בהגצ'נדאני. "רצינו לזהות כמה מהמרכיבים הקריטיים הנחוצים להצלחת המינון ההסלמה הזה, ולבחון האם ידע זה יכול לאפשר לנו להפחית את מספר המנות".
החוקרים החלו בהשוואת ההשפעות של מנה אחת, שתיים, שלוש, ארבע, חמש, שש או שבע מנות, כולן ניתנות על פני תקופה של 12 ימים. בתחילה הם גילו שבעוד ששלוש מנות או יותר יצרו תגובות נוגדנים חזקות, שתי מנות לא. עם זאת, על ידי כוונון מרווחי המינון והיחסים, גילו החוקרים שמתן 20 אחוז מהחיסון במנה הראשונה ו-80 אחוז במנה שנייה, שבעה ימים לאחר מכן, השיג תגובה טובה בדיוק כמו לוח הזמנים של שבע המנות.
"היה ברור שהבנת המנגנונים מאחורי תופעה זו תהיה חיונית לתרגום קליני עתידי", אומר יאנג. "גם אם יחס המינון והתזמון האידיאליים עשויים להיות שונים עבור בני אדם, סביר להניח שהעקרונות המכניסטיים הבסיסיים יישארו זהים."
באמצעות מודל חישובי, החוקרים בחנו מה קורה בכל אחד מתרחישי המינון הללו. עבודה זו הראתה שכאשר כל החיסון ניתן כמנה אחת, רוב האנטיגן נקצץ לרסיסים לפני שהוא מגיע לבלוטות הלימפה. בלוטות לימפה הן המקום שבו תאי B מופעלים כדי למקד לאנטיגן מסוים, בתוך מבנים הידועים כמרכזי נבט.
כאשר רק כמות זעירה מהאנטיגן השלם מגיעה למרכזי הנבט הללו, תאי B לא יכולים להגיע לתגובה חזקה כנגד אותו אנטיגן.
עם זאת, מספר קטן מאוד של תאי B אכן מתעורר המייצרים נוגדנים המכוונים לאנטיגן השלם. לכן, מתן כמות קטנה במנה הראשונה לא "מבזבז" הרבה אנטיגן אלא מאפשר לכמה תאי B ונוגדנים להתפתח. אם ניתנת מנה שנייה וגדולה יותר שבוע לאחר מכן, הנוגדנים הללו נקשרים לאנטיגן לפני שניתן יהיה לפרק אותו וללוות אותו לתוך בלוטת הלימפה. זה מאפשר ליותר תאי B להיחשף לאנטיגן זה ובסופו של דבר מוביל לאוכלוסייה גדולה של תאי B שיכולים לכוון אליו.
"המינונים המוקדמים מייצרים כמה כמויות קטנות של נוגדן, וזה מספיק כדי להיקשר לאחר מכן לחיסון של המינונים המאוחרים, להגן עליו ולכוון אותו לבלוטת הלימפה. כך הבנו שאין צורך לתת שבע מנות. ", אומר בהג'נדאני. "מנה התחלתית קטנה תייצר את הנוגדן הזה ואז כאשר אתה נותן את המנה הגדולה יותר, ניתן להגן עליו שוב כי הנוגדן הזה ייקשר אליו ויעביר אותו לבלוטת הלימפה".
חיזוק תאי T
אנטיגנים אלה עשויים להישאר במרכזי הנבט במשך שבועות או אפילו יותר, ולאפשר ליותר תאי B להיכנס ולהיחשף אליהם, מה שגורם לסבירות גבוהה יותר שיתפתחו סוגים שונים של נוגדנים.
החוקרים מצאו גם כי לוח הזמנים של שתי מנות משרה תגובה חזקה יותר של תאי T. המנה הראשונה מפעילה תאים דנדריטים, המעודדים דלקת והפעלת תאי T. לאחר מכן, כאשר המנה השנייה מגיעה, תאים דנדריטים נוספים מעוררים עוד יותר, מה שמגביר עוד יותר את התגובה של תאי T.
בסך הכל, משטר שתי המנות הביא לשיפור של פי חמישה בתגובה של תאי T ושיפור של פי 60 בתגובת הנוגדנים, בהשוואה למינון חיסון בודד.
"הפחתת אסטרטגיית ה'מינון ההסלמה' לשתי זריקות הופכת אותה להרבה יותר מעשית ליישום קליני. יתרה מכך, נמצאות בפיתוח מספר טכנולוגיות שיכולות לחקות את החשיפה לשתי מנות בזריקה אחת, מה שיכול להפוך לאידיאלי לחיסון המוני. קמפיינים", אומר אירווין.
החוקרים חוקרים כעת את אסטרטגיית החיסון הזו במודל פרימטים לא אנושי. הם גם עובדים על חומרים מיוחדים שיכולים לספק את המנה השנייה על פני פרק זמן ממושך, מה שיכול לשפר עוד יותר את התגובה החיסונית.
המחקר מומן על ידי מענק התמיכה של מכון קוך (הליבה) מהמכון הלאומי לסרטן, המכון הלאומי לבריאות ומכון ראגון של MIT, MGH והרווארד.
