אחד ההיבטים המבלבלים ביותר עבור חולים עם סוכרת מסוג 2 הוא שיש להם רמות גלוקוז גבוהות בצום. הסיבה לכך היא שאצל חולים אלה העמידים לאינסולין, ייצור גלוקוז על ידי הכבד מופעל, תהליך שעדיין מלא בשאלות עבור הקהילה המדעית. כעת, מאמר סקירה שפורסם בכתב העת מגמות באנדוקרינולוגיה ומטבוליזם מציג סקירה מקיפה של ההתקדמות החשובה ביותר בהבנת מנגנון זה. זה גם עוזר לזהות מטרות תרופות חדשות במאבק בסוכרת מסוג 2, אשר ארגון הבריאות העולמי (WHO) מחשיב כאחת ממגיפות ה-21רחוב מֵאָה.
את המחקר מוביל פרופסור מנואל ואסקז-קררה, מהפקולטה למדעי הרוקחות והמזון של אוניברסיטת ברצלונה, המכון לביורפואה UB (IBUB), מכון המחקר Sant Joan de Déu (IRSJD) והמרכז למחקר ביו-רפואי רשת בנושא סוכרת ומחלות מטבוליות נלוות (CIBERDEM). בין המשתתפים במחקר ניתן למנות את המומחים אמה בארוסו, חוויאר ג'וראדו-אגיילאר וחאבייר פאלומר (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) ופרופסור וולטר וואלי, מאוניברסיטת לוזאן (שוויץ).
מטרות טיפוליות להילחם במחלה
סוכרת מסוג 2 היא מחלה כרונית שכיחה יותר ויותר, שגורמת לרמות גבוהות של גלוקוז במחזור – דלק האנרגיה התאית – עקב תגובת אינסולין חסרה בגוף. היא עלולה לגרום לנזק חמור לאיברים, וההערכה היא כי היא מאובחנת בתת-אבחון באחוז גבוה מהאוכלוסייה הפגועה ברחבי העולם.
בחולים, מסלול סינתזת הגלוקוז בכבד (gluconeogenesis) מופעל יתר על המידה, תהליך שניתן לשלוט בו על ידי תרופות כמו מטפורמין. "לאחרונה זוהו גורמים חדשים המעורבים בבקרת הגלוקוניאוגנזה בכבד. לדוגמה, מחקר של הקבוצה שלנו גילה שגורם בידול גדילה (GDF15) מפחית את רמות החלבונים המעורבים בגלוקוניאוגנזה בכבד", אומר פרופסור מנואל ואסקז-קררה. מהמחלקה לפרמקולוגיה, טוקסיקולוגיה וכימיה טיפולית של ה-UB.
כדי להתקדם במאבק נגד פתולוגיה זו, יהיה צורך להמשיך ולחקור מסלולים כגון TGF-β, המעורב בהתקדמות של מחלת כבד שומנית הקשורה לתפקוד מטבולי (MASLD), פתולוגיה נפוצה מאוד שלעתים קרובות מתקיימת במקביל. עם סוכרת מסוג 2. "TGF-β ממלא תפקיד מאוד רלוונטי בהתקדמות של פיברוזיס בכבד והפך לאחד הגורמים החשובים ביותר שעשויים לתרום להגברת הגלוקוניאוגנזה בכבד, ולכן, לסוכרת מסוג 2. לכן, לימוד המעורבות של TGF- מסלול β בוויסות הגלוקוניאוגנזה בכבד יכול לעזור להשיג שליטה גליקמית טובה יותר", מדגיש ואסקז-קררה.
עם זאת, נראה כי פעולה על גורם יחיד לשיפור ויסות הגלוקוניאוגנזה אינה אסטרטגיה טיפולית מספקת לשלוט נאות במחלה. "יהיה חשוב להיות מסוגל לתכנן טיפולים משולבים שיכולים לשקול את הגורמים השונים המעורבים כדי לשפר את הגישה לסוכרת מסוג 2", אומר ואסקז-קררה.
"כיום יש כמה מולקולות – TGF-β, TOX3, TOX4 וכו' – שיכולות להיחשב מטרות טיפוליות לתכנון אסטרטגיות עתידיות לשיפור רווחתם של המטופלים. היעילות והבטיחות שלהן יקבעו את הצלחתם הטיפולית. איננו יכולים לאבד את הראייה לעובדה שלשליטה בהפעלת יתר של גלוקונאוגנזה בכבד בסוכרת מסוג 2 יש קושי נוסף: זהו מסלול מפתח להפיכת גלוקוז זמין במצבי צום, הוא מווסת היטב על ידי גורמים רבים וזה מקשה על הוויסות", הוא מוסיף.
מעניין לציין כי גורמים אחרים המעורבים בשליטה על גלוקונאוגנזה זוהו גם בחולים שאושפזו עם COVID-19 והראו רמות גלוקוז גבוהות. "היפרגליקמיה הייתה נפוצה מאוד בחולים המאושפזים עם COVID-19, מה שנראה קשור ליכולת של SARS-CoV-2 לגרום לפעילות של חלבונים המעורבים בגלוקוניאוגנזה בכבד", מציין המומחה.
מטפורמין: הלא ידועים של התרופה הנרשמת ביותר
מנגנוני הפעולה של מטפורמין, התרופה הנפוצה ביותר לטיפול בסוכרת מסוג 2, המפחיתה את הגלוקוניאוגנזה בכבד, עדיין לא מובנים במלואם. כעת התגלה כי התרופה מפחיתה את הגלוקוניאוגנזה באמצעות עיכוב של קומפלקס IV של שרשרת הובלת האלקטרונים המיטוכונדריאלית. זהו מנגנון בלתי תלוי בהשפעות הקלאסיות המוכרות עד כה באמצעות הפעלת חלבון AMPK, חיישן של חילוף החומרים האנרגטי של התא.
"עיכוב של פעילות המיטוכונדריה קומפלקס IV על ידי מטפורמין – לא קומפלקס I כפי שחשבו בעבר – מפחית את הזמינות של מצעים הדרושים לסינתזה של גלוקוז בכבד", אומר ואסקז-קררה.
בנוסף, מטפורמין יכול גם להפחית את הגלוקוניאוגנזה באמצעות השפעותיו על המעיים, מה שמוביל לשינויים שבסופו של דבר מחלישים את ייצור הגלוקוז בכבד בכבד. "לפיכך, מטפורמין מגביר את הספיגה והניצול של הגלוקוז במעיים, ומייצר מטבוליטים המסוגלים לעכב גלוקונאוגנזה כשהם מגיעים לכבד דרך הווריד השער. לבסוף, מטפורמין גם מגרה את הפרשת GLP-1 במעי, פפטיד מעכב גלוקונאוגנזה בכבד. זה תורם להשפעה האנטי-סוכרתית שלו", הוא מסביר.
לעת עתה, הצוות בראשות Vázquez-Carrera ממשיך בעבודת המחקר שלו כדי לפענח את המנגנונים שבאמצעותם GDF15 יכול לווסת את הגלוקוניאוגנזה בכבד. "במקביל, אנחנו רוצים לעצב מולקולות חדשות שמגבירות את רמות ה-GDF15 במחזור. אם יש לנו מעוררים חזקים של GDF15, נוכל לשפר את הגליקמיה באנשים עם סוכרת מסוג 2 על ידי הפחתת הגלוקוניאוגנזה בכבד, אבל גם על ידי פעולות אחרות של הציטוקין הזה", מסכם החוקר.
