בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת טבע ביקורות אימונולוגיה, חוקרים דנו במגבלות של חיסוני שפעת נוכחיים ובפוטנציאל של חיסונים עתידיים לגרום גם לתגובות של תאי T וגם לנוגדנים להגנה משופרת. הם בחנו את האסטרטגיות לפיתוח חיסוני שפעת עם ספציפיות זן רחבה ויעילות ארוכת טווח, המכסים דרישות הגנה, הערכת תגובה חיסונית, תוצאות צפויות ושיקולים כספיים.
מחקר: הזדמנויות ואתגרים עבור חיסוני שפעת מבוססי תאי T. קרדיט תמונה: CI Photos / Shutterstock
רקע כללי
שפעת, אתגר רב שנים בבריאות הציבור, גרמה לתחלואה ותמותה משמעותיים ברחבי העולם, עם מספר מקרי מוות שנתי של עד 650,000. מגיפת מחלת הנגיף 2019 (COVID-19) הורידה זמנית את פעילות השפעת, אך ככל שההגבלות מתקלות, המקרים עולים מחדש. חיסון נותר חיוני בהפחתת השפעת השפעת, אך לחיסונים קיימים יש מגבלות, כולל יעילות משתנה. תעדוף חיסון לקבוצות בסיכון גבוה הוא חיוני. הסקירה הנוכחית מדגישה את החשיבות של מאמצי מניעת שפעת מתמשכים בתוך נופי בריאות הציבור המתפתחים. הוא בוחן שיפור חיסוני שפעת מסורתיים על ידי יצירת תגובות חיסוניות רחבות ועמידות יותר על פני זני שפעת מרובים ועונות.
חיסונים נוכחיים
בעשור האחרון נרשמו התקדמות בטכנולוגיות חיסון נגד שפעת, כולל פורמולציות מרובע ושיטות ייצור שאינן מבוססות ביצים, במטרה לשפר את הספציפיות והעמידות של הזנים. אסטרטגיות ממוקדות נוגדנים שולטות, אך מחקרים עדכניים מצביעים על גרימת נוגדנים תגובתיים רחבים המכוונים לאזורי גזע ההמגלוטינין ונוירמינידאז לחיסוני שפעת אוניברסליים. היעילות משתנה מדי שנה, כאשר חיסונים במינון גבוה, אדג'ובנטי וחיסונים חדשים מבוססי תאים מציגים שיפורים מתונים. עם זאת, אפילו חיסוני השפעת הטובים ביותר נופלים בהשוואה לחיסונים יעילים במיוחד עבור פתוגנים אחרים, מה שמדגיש את הצורך במחקר נוסף ובחדשנות.
גורמים המגבילים את היעילות של חיסוני שפעת
ביצועי חיסון נגד שפעת מאותגרים על ידי שונות אנטיגני, חטא אנטיגני מקורי, רמות גבוהות של חסינות קיימת באוכלוסיה, והתמקדות בתגובות נוגדנים במקום הפעלה חיסונית רחבה יותר. שינויים אנטיגנים בנגיפים במחזור, יחד עם חסינות קיימת, מפחיתים את יעילות החיסון. חטא אנטיגני מקורי עשוי להגביל את יעילות החיסון על ידי חיזוק מועדף של נוגדנים צולבים. יתרה מכך, הדומיננטיות של חיסונים מבוססי נוגדנים עשויה שלא לשכפל באופן מלא תגובות חיסוניות טבעיות, מה שמצביע על צורך באסטרטגיות חדשניות לגרימת חסינות מקיפה יותר, כולל CD4+ (אשכול התמיינות 4) ותגובות CD8+ תאי T.
תאי T בזיהום בנגיף השפעת
תאי T ממלאים תפקיד מכריע בחסינות וירוס השפעת, תורמים להגנה באמצעות ציטוטוקסיות, שחרור ציטוקינים דלקתי ותמיכה בתגובות נוגדנים. תאי CD4+ T, במיוחד תאי TH1, חיוניים לקידום תגובות נוגדנים וניקוי תאים נגועים, בעוד ש-CD8+ לימפוציטים T ציטוטוקסיים (CTLs) מכוונים והורגים תאים נגועים. בנוסף, תאי T Helper CD4+ תומכים בתגובות של תאי B, ותאי זיכרון T-residente (TRM) מספקים עמידות מהירה לזיהום מקומי, העלולים ליירט אירועים זיהומיים מוקדמים. למרות אתגרים כמו שונות אנטיגני וזיכרון חיסוני, תגובות תאי T נותרות חיוניות ליעילות חיסון נגד שפעת וניתן לרתום אותן לאסטרטגיות הגנה משופרות.
האם תאי T אנושיים מגנים מפני שפעת?
מחקרים מרובים הן במודלים של עכברים והן בבני אדם מדגימים את התפקיד המגן של תאי T, במיוחד תאי CD8+ ו-CD4+ T, מפני זיהום בנגיף השפעת. בעוד שתגובות תאי T עשויות שלא למנוע זיהום, הן מפחיתות מחלה סימפטומטית ותורמות לפינוי ויראלי. מחקרים המעורבים באתגר אנושי עם נגיפי שפעת מראים קורלציות בין תגובות קיימות של תאי T לבין הפחתת נשירת הווירוס וחומרת הסימפטומים. מחקרים תצפיתיים במהלך מגיפת H1N1 2009 והעונות הבאות תומכים עוד יותר בהשפעות המגן של חסינות תאי T נגד מחלת שפעת סימפטומטית. עם זאת, התפקיד הפוטנציאלי של נוגדנים לא מנטרלים בתיווך הגנה לצד תגובות תאי T מחייב חקירה נוספת. בסך הכל, ממצאים אלה מדגישים את החשיבות של חסינות מתווכת תאי T בהגנה על וירוס השפעת.
פלטפורמת עיצוב ואספקת חיסונים
ההמגלוטינין בחיסונים מייצר נוגדנים מנטרלים, ונוירמינידאז גורם לנוגדנים לא מנטרלים. תוספים משפרים את תפקוד מערכת החיסון. דרכי מתן החיסון משפיעות על תגובות מערכתיות או מקומיות. חיסוני חומצה ריבונוקלאית שליח (mRNA) מעוררים תאי CD4+ ו-CD8+ T. וקטורים ויראליים מעוררים תגובות CD8+ תאי T. ננו-חלקיקים מקדמים תחול של תאי T של זיכרון של רקמות. ייעול גורמים אלה יכול לשפר את יעילות חיסון השפעת על ידי גירוי תגובות חיסוניות מתאימות.
תכנון חיסונים להשראת תאי T
ניסויים אחרונים של חיסוני שפעת מעוררי תאי T הניבו תוצאות מעורבות. בעוד OVX836 הראה 84% הגנה, FLU-v הוכיח יעילות עם מנה בודדת, ו-M-001 לא הראה יעילות. החששות כוללים תגובות צרות של תאי T. הבטיחות הייתה טובה, והדגישה את הצורך בניסויים נרחבים יותר בשלב IIb או III. קריטריונים להצלחה של חיסונים תאי T דורשים התייחסות מדוקדקת.
תכנון חיסונים להשראת תאי T ונוגדנים
שילוב חיסונים מעוררי תאי T עם חיסונים מעוררי נוגדנים משפר את ההגנה, משכפל את התגובה הסינרגטית הנצפית בזיהומים טבעיים. גישה זו נחקרת כעת בפיתוח חיסונים נגד COVID-19 ותסמונת כשל חיסוני נרכש (איידס).
אתגרים לפיתוח חיסונים מעוררי תאי T
מדידת התגובות החיסוניות בפיתוח חיסונים מציבה אתגרים בשל המורכבות של מנגנוני ההגנה המתואמים. הערכת התגובות של תאי T מורכבת במיוחד, ודורשת מבחנים מתוחכמים ושיקולים של מידור, בעוד הערכת ההצלחה מסתמכת על נקודות קצה שאולי לא תופסות באופן מלא הגנה מתווכת תאי T, תוך שימת דגש על הצורך בשיטות הערכה מקיפות בניסויים קליניים.
סיכום
לסיכום, מאמצים לשיפור חיסוני שפעת, כולל אסטרטגיות להשראת תאי T, הם חיוניים בהתחשב ביעילותם הצנועה בהשוואה לחיסונים אחרים. גישות חדשניות, המחוזקות על ידי לקחים מ-COVID-19, טומנות בחובן הבטחה לטיפול בנטל המתמשך של שפעת, המחייבות מחקר מוגבר, השקעה וגישה מוגדרת מחדש לפיתוח והערכה של חיסונים.
