צוות של כימאים מ-Scripps Research ו-Rice University חשף שיטה חדשה לפשט את הסינתזה של piperidines, מרכיב מבני מרכזי בתרופות רבות. המחקר, שפורסם ב-Science, משלב חמצון ביו-קטליטי של פחמן-מימן וצימוד צולב רדיקלי, ומציע גישה יעילה וחסכונית ליצירת מולקולות תלת-ממדיות מורכבות. חדשנות זו יכולה לסייע בהאצת גילוי תרופות ולשפר את היעילות של כימיה רפואית.
כימאים רפואיים מודרניים מתמודדים עם אתגרים הולכים וגדלים כאשר הם מכוונים למולקולות מורכבות כדי להתמודד עם מטרות ביולוגיות קשות. שיטות מסורתיות לסינתזה של מולקולות שטוחות ודו-ממדיות, כגון פירידינים, מבוססות היטב, אך אסטרטגיות עבור מקבילותיהן התלת-ממדיות, כמו פיפרידינים, היו הרבה יותר חמקמקות.
כדי לגשר על הפער הזה, הצוות הציג תהליך דו-שלבי לשינוי פיפרידינים, שהם חשובים בתרופות רבות. השלב הראשון משתמש בחמצון פחמן-מימן ביו-קטליטי, שיטה שבה אנזימים מוסיפים באופן סלקטיבי קבוצת הידרוקסיל לאתרים ספציפיים על מולקולות פיפרידין. תהליך זה דומה לטכניקה כימית נפוצה הנקראת החלפה ארומטית אלקטרופילית, הפועלת עבור מולקולות שטוחות כמו פירידינים, אך כאן היא מיושמת במבנה תלת מימדי.
בשלב השני, הפיפרידינים החדשים הללו עוברים צימוד צולב רדיקלי עם אלקטרוקטליזה של ניקל. גישה זו יוצרת קשרי פחמן-פחמן חדשים ביעילות על ידי חיבור שברים מולקולריים שונים ללא צורך בצעדים נוספים, כמו הוספת קבוצות הגנה המגנים על חלקי המולקולה במהלך הסינתזה או שימוש בזרזי מתכת יקרים יקרים כגון פלדיום. תהליך דו-שלבי זה מפשט באופן דרמטי את האופן שבו בנויים פיפרידינים מורכבים.
יצרנו בעצם גישה מודולרית כדי לפשט את סינתזת פיפרידין, בדומה לאופן שבו צימוד צולב פלדיום חולל מהפכה בכימיה של פירידין לפני עשרות שנים. זה מייצג כלי רב עוצמה לפתיחת מרחבים מולקולריים חדשים לגילוי תרופות."
הנס רנטה, מחבר מחקר ופרופסור חבר, אוניברסיטת רייס
המחקר הדגים סינתזה יעילה של פיפרידינים רבים בעלי ערך גבוה המשמשים במוצרים טבעיים ותרופות, כולל אנטגוניסטים לקולטן נוירוקינין, חומרים אנטי סרטניים ואנטיביוטיקה. הגישה הפחיתה תהליכים מרובי-שלבים מ-7-17 שלבים ל-2-5 בלבד, ושיפרה באופן דרסטי את היעילות והעלות.
הישג זה משמעותי הן עבור כימאים רפואיים והן עבור כימאים תהליכיים. על ידי הצעת אסטרטגיה הניתנת להכללה לגישה מהירה למולקולות תלת מימד מורכבות, השיטה מפחיתה את ההסתמכות על מתכות יקרות יקרות כמו פלדיום ומפשטת מסלולים סינתטיים מאתגרים באופן מסורתי. לפיתוח תרופות, משמעות הדבר היא גישה מהירה יותר לתרופות מצילות חיים, עלויות ייצור מופחתות וגישה בת קיימא לסינתזה של מועמדים לתרופות.
"עבודה זו מדגימה את הכוח של שילוב טרנספורמציה אנזימטית לחמצון פחמן-מימן סלקטיבי וצימודים צולבים מודרניים לפתיחת חללים מולקולריים חדשים לגילוי תרופות", אמרה רנטה.
"על ידי שילוב של חמצון ביו-קטליטי וצימוד צולב רדיקלי, אנו מאפשרים גישה למולקולות שנחשבו בעבר כבלתי נגישות או יקרות באופן בלתי אפשרי", אמר יו קוואמטה, מחבר שותף וחוקר מכון במחלקה לכימיה ב-Scripps Research.
השיטה פותחת אפשרויות חדשות לתכנון וסינתזה של תרופות, במיוחד כאשר התעשייה עוברת לעבר ארכיטקטורות מולקולריות תלת מימדיות כדי לשפר את הספציפיות והביצועים של התרופה. מטופלים ומערכות בריאות עשויים גם להפיק תועלת ממסלולים מהירים ויעילים יותר לתרופות קריטיות, מה שעלול להפחית עלויות ולהגדיל את הגישה לטיפולים חדשים.