מחקר גילה כי Jun13296, מעכב PLPRO חדשני, מדגים השפעות אנטי-ויראליות ואנטי-דלקתיות חזקות in vivo, ומציע תקווה לטיפולים Covid-19 עתידיים מעבר לפקסלוביד.
לִלמוֹד: תכנון של מעכבי פרוטאז דמויי קווינולין SARS-COV-2 פפאין כמועמדים לתרופות אנטי-ויראליות דרך הפהו קרדיט תמונה: Shutterstock AI Generator / Shutterstock.com
מחקר שפורסם לאחרונה ב תקשורת טבע דן בהתפתחותו של מועמד לתרופות מבוסס קינולין עם פעילות מעכבת כנגד תסמונת הנשימה החריפה החריפה Coronavirus 2 (SARS-COV-2) פרוטאז דמוי פפאין (PLמִקצוֹעָן).
פיתוח רומנים אנטי-ויראלים נגד SARS-COV-2
במהלך מחלת Coronavirus 2019 (COVID-19) מגיפת, חוקרים ברחבי העולם בדקו את היעילות הפוטנציאלית של אנטי-ויראלים קיימים ותרופות אנטי דלקתיות כנגד SARS-COV-2 כדי להפחית את חומרת המחלה ותמותה. במקביל, נעשו מאמצים נרחבים לפתח אנטי-ויראלים דרך הפה רחבה רחבה, שמטרתם למנוע ולנהל מגיפות עתידיות הנגרמות על ידי פתוגנים דומים.
אנטי-ויראלים רחבים-ספקטרום חייבים למקד לאנטיגנים כמו פולימראזות ופרוטאזות הנשמרים על פני מגוון רחב של פתוגנים ויראליים. רמדיביר ומולנופירוויר, למשל, מראים פעילות שמורה נגד נגיף הפטיטיס C, פילובירוסים כמו נגיף אבולה, נגיפים קורונאביים כמו SARS-COV ו- SARS-COV-2, פנאומובירוסים כמו נגיף סינציאלי נשימה, ונגיף פרמיקסובירוס כמו חצובה, חצובה.
בשלבי פיתוח התרופות המוקדמים של מגיפת COVID-19, SARS-COV-2 ציסטאין פרוטאז Mמִקצוֹעָן זוהה כמטרה פוטנציאלית לטיפול חדשני חדשני. בשיטות סינון תפוקה גבוהה (HTS) יחד עם טכניקות עיצוב תרופות, mמִקצוֹעָן פותחו מעכבים כמו Nirmatrelvir.
Paxlovid, שילוב של Nirmatrelvir עם המשפר המטבולי Ritonavir, מאושר כיום על ידי מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) לטיפול ב- COVID-19 קל עד בינוני. באופן דומה, Ensitrelvir, mמִקצוֹעָן מעכב, קיבל אישור ביפן ובסינגפור.
למרות ההתקדמות הללו, יש לזהות יעדים טיפוליים אחרים בגלל הופעתם של זני SARS-COV-2 עם M חדשני Mמִקצוֹעָן מוטציות. לדוגמה, P132H הוא מ 'נפוץ Mמִקצוֹעָן מוטציה שטרם פיתחה התנגדות לנירמרלוויר.
מספר מחקרים דיווחו על נוכחות של משולש mמִקצוֹעָן מוטנטים כמו L50F/E166A/L167F המתאימים לרבייה אך מראים עמידות לתרופות חזקות. באופן דומה, נמצא כי חולה Covid-19 עם חסינות מוחלשת מכיל את המוטציה NSP5-L50F/E166V לאחר טיפול ממושך בפקסלוביד.
מעכבי פרוטאז דמויי פפאין
ה- SARS-COV-2 PLמִקצוֹעָן הוא פרוטאז ציסטאין הנדרש לשכפול ויראלי ודיכוי תגובות חיסון מארחות. עד היום, PL ניסיונימִקצוֹעָן מעכבים הדגימו מוגבלים in vivo יְעִילוּת.
מחברי המחקר הנוכחי תכננו בעבר PL קוולנטימִקצוֹעָן מעכב יוני 11313 שקשור ל- VAL70Ub אתר מחייב. כדי להקל על תחליפים ארומטיים נוספים בזירה תוך מיקוד לאותו אתר, הוחלף המבנה המבוסס על נפטלין בקווינולין מצומד עם חלק חומצה קישור-אמינו כדי לשפר את זיקה המחייבת שלו.
אופטימיזציה ובדיקה נוספת הובילו לזיהוי של בירילפניל לא קוולנטימִקצוֹעָן מעכב Jun12682. לאחר מכן, Jun12682 נועד להיקשר הן לאזור הלולאה החוסמת 2 (BL2) והן ל- VAL70Ubו
סדרה של אנלוגים קינולין אושרה כקשרים ל- VAL70Ub אתר דרך תחליפי הדו-אריל שלהם באמצעות קריסטלוגרפיה של רנטגן. עם זאת, Jun12665 הציג כיוון שהופך, הגורם לקבוצת 2-פיראזוליל שלה להשתלב בחריץ BL2.
Jun13296 – מועמד סמים מבטיח
Jun13296 זוהה כמתחם החזק ביותר, עם פעילות גדולה פי עשרה בהשוואה ל- Jun12682 נגד SARS-COV-2 וגם PLמִקצוֹעָןו
Jun13296 הוא בעל דפוס דו -פסי של שחרור פלזמה, כאשר שתי פסגות נצפות שעתיים ושמונה שעות מתן אוראלי, כמו גם שעתיים וארבע לאחר מתן תוך ורידי, בהתאמה. לאחר מינון דרך הפה, רמות יוני 13296 נותרו גבוהות יותר מהריכוז האנטי -ויראלי היעיל במשך יותר משמונה שעות.
In vivo מחקרים אישרו את היעילות האנטי -ויראלית הגדולה יותר של יוני 13296 לעומת יוני 12682. Jun13296 גם צמצם את הפעילות של ציטוקינים דלקתיים כמו אינטרלוקין 6 (IL-6) ואינטרפרון γ (IFN-γ), מה שעשוי לתרום לתועלת ההישרדות המעולה שלו למרות שכפול ויראלי פעיל במינונים נמוכים יותר.
הפעילות האנטי דלקתית של Jun13296 מאי להיות תוצאה של עיכובו בתהליכים אנזימטיים אחרים הקשורים ל- PLPRO כמו Deubiquitinase ו- Deisgylase. עם זאת, השערה זו דורשת חקירה נוספת.
בשל מנגנון הפעולה השונה שלו, Jun13296 נותר יעיל כנגד גרסאות SARS-COV-2 שפיתחו עמידות לנירמרלוויר, כמו גם גרסאות SARS-COV-2 OMICRON. Jun13296 היה גם יעיל שוב, גרסת SARS-Cov-2 משולשת מוטציה מבודדת מחולה חסין-פשרות בטיפול ממושך בפקסלוביד, כמו גם המוטנט הרביעי שנבחר במעבר נגיפי בתנאי חשיפה לתרופות.
כאשר ניתנים לעכברים עם זיהום SARS-COV-2, הגדיל את ההישרדות של יוני, ירידה במשקל, הפחיתו את העומס הנגיפי בריאות, וכן מנעו דלקת ריאה ופגיעה ברקמות.
תוצאות אלה מדגישות את הפוטנציאל של quinoline plמִקצוֹעָן מעכבים כמועמדים אנטי-ויראליים מבטיחים דרך הפה-COV-2. "
