אנטיגנים שהתגלו לאחרונה יכולים להאיץ את התפתחות החיסון החזק של סרטן

טיפול חיסוני שינה את אופן הטיפול בסרטן, אך גידולים רבים ממשיכים להתחמק מטיפולים אלה, בזכות דמיונם לרקמות בריאות.

כעת, חוקרים ב- UC סן פרנסיסקו גילו כי כמה סרטן, כמו סרטן מוח קטלני (גליומה), מייצרים חלבונים ייחודיים ומעורבלים שגורמים להם להתבלט. חלבונים ספציפיים לסרטן המוכרים לאחרונה, או אנטיגנים, עשויים להאיץ את התפתחותם של אימונותרפיות חזקות שמזהות ותוקפות גידולים קשה לטיפול.

המחקר, שנתמך באמצעות מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות, מופיע ב טֶבַע ב -19 בפברואר.

האנטיגנים החדשים שהתגלו היו תוצר של טעויות בשחבור RNA, השולט כיצד מולקולות RNA – הדפסים לחלבונים – מחוברים יחד מחלקים קטנים יותר. המחקר מצא כי בסרטן המוח, הערמונית, הכבד והמעי הגס, בין היתר, הגידולים משולבים יחד קטעי RNA כדי ליצור צורות חדשות שמעולם לא נראו לפני כן, ואשר נעדרו ברקמות בריאות.

חלק מה- RNA החדשים הללו ייצרו אנטיגנים שהתחברו לפני השטח של תאי הגידול ויצרו כניסה לטיפול חיסוני. לאחר מכן החוקרים הנדסו תאי T חיסוניים כדי להכיר באנטיגנים אלה והצליחו להרוס את הגליומה במעבדה.

אנטיגנים כאלה משחבור RNA אלטרנטיבי עשויים להרחיב בהרבה את מספר היעדים הזמינים לאימונותרפיה – ואת האפשרויות העומדות לרשות המטופלים הזקוקים לריפוי.

אנו חושבים שאנטיגנים ראשונים אלה יכולים להיות ניתנים לפעולה בעתיד הקרוב, מה שמוביל לטיפולים חדשים לחולי גליומה. אבל הם קצה הקרחון ואנחנו נרגשים לבדוק הרבה יותר מהנתונים שיצרנו. "

HIDEHO OKADA, MD, PhD, פרופסור לנוירוכירורגיה ב- UCSF ומחבר העיתון המתאם משותף

אנטיגנים דייגים מים של RNA

רפואה מדויקת כיום מסתמכת על אחת מהתרופות המשבירות את החלבונים המוטנטים הגורמים לסרטן או לתאי החיסון המותקנים אנטיגנים הקשורים לסרטן. אבל לגידולים רבים אין חלבונים או אנטיגנים מוטנטים כאלה. גם אם כן, יעדים אלה עשויים שלא לכסות את כל הגידול.

ג'ו קוסטלו, דוקטורט, פרופסור לנוירוכירורגיה ב- UCSF, אמר כי "אחת הסיבות לכך שאנו חושבים שהרבה טיפולי גליומה נכשלים היא שהם מכוונים רק לחלק אחד מהגידול. שאר הגידול בורח ללא פגע", אמר ג'ו קוסטלו, דוקטורט, פרופסור לנוירוכירורגיה ב- UCSF והמחבר המשנה של מחברו של מחברו של מחברו של תואם של תואם משותף של מחברו של תואם משותף של משותף של תואם משותף של תואם העיתון. "האנטיגנים החדשים האלה מרימים אותנו על המכשול העיקרי ההוא של ההטרוגניות של גידולים במוח."

כדי לחפש יעדים חדשים לטיפולי סרטן, דארווין קווק, דוקטורט, התמקד בשחבור RNA, מה שמייצר לעיתים מספר גרסאות של חלבון המבוסס על גן יחיד.

"טיפולי סרטן רבים כיום מבוססים על מוטציות DNA ייחודיות שנמצאו בגידולים, אך חשדנו כי גידולים עשויים גם לשנות את שחבור ה- RNA המוביל לאנטיגנים חדשים ספציפיים לסרטן", אמר קווק, שהוא בוגר תואר שלישי ממעבדות אוקדה וקוסטלו, הסטודנט לרפואה הנוכחי של UCSF, ומחברם הראשון של העיתון.

קווק העביר את נתוני רצף ה- RNA מאלפי גידולים המוחזקים על ידי גנום הסרטן אטלס, תוכנית במכון הלאומי לסרטן. הוא התייצב בהודעות RNA (mRNAs) שנמצאו באופן ייחודי שנמצאו בעקביות בביופסיות מרובות לגידול ובחולים מרובים. הגידולים הגיעו מסרטן הערמונית, הכבד, המעי הגס, הקיבה, הכליות והריאה.

הוא גם התחבר למרכז הגידול במוח UCSF כדי לחפש mRNAs אלה בדגימות גליומה שנתרמו על ידי 51 חולי UCSF. החוקרים השיגו עד עשרה ביופסיות לגידול, המשיכו לעקוב אחר היכן בכל גידול הגיע כל ביופסיה, ושוב חיפשו mRNA חריג.

מניתוח נרחב זה מצא הצוות כמעט 1,000 mRNAs ספציפיים לסרטן, שכיחים על פני גידולים, סוגי סרטן וחולים, שמעולם לא תועדו. אף אחד מהם לא נמצא מעולם ברקמות בריאות.

חיזוי היעדים הטובים ביותר לטיפולים חדשים

לא כל mRNA הופך לחלבון. לא כל חלבון מחובר למשטח התא כאנטיגן. ולא כל אנטיגן ניתן לזהות על ידי מערכת החיסון. אז החוקרים עיצבו את מה שעלול לקרות לכל אחד מה- mRNA הללו בדרך התקווה להפוך למטרה ברת קיימא לאימונותרפיה.

הם בסופו של דבר עם 32 מועמדים אנטיגן, כולם נישאו משחבור ה- RNA האלטרנטיבי של סרטן, שהראו הבטחה כיעד אימונותרפיה, ובחרו בארבע הראשונות לבדיקה קפדנית יותר. ארבעת האנטיגנים הללו היו צורות דומות לאנטיגנים אחרים הידועים כמעוררים התקפה חיסונית.

החוקרים תכנתו לראשונה תאים כדי להציג את ארבעת האנטיגנים. ואז הם קראו תיגר על תאי חיסון שהתקבלו מדם תורם בריא כדי להגיב לאנטיגנים. הניסוי חשף קולטנים על תאי חיסון טבעיים אלה שגילו באופן אמין את האנטיגנים הסרטניים – צעד מכריע לקראת הנדסתם לטיפול פוטנציאלי.

הסיכוי למצוא קולטנים חיסוניים אלה בדם שנתרם היה מרוחק – "כמו אחד מכל חמישה או 10 מיליון", לפי אוקדה. אבל הקבוצה פגעה בזהב. עבור שניים מתוך ארבעת האנטיגנים הראשונים, הניסוי חשף קולטנים חיסוניים משלימים בשני תורמים שונים.

ביצוע אימונותרפיה חדשה מאפס

תאי T מעבדה תוכנתו לייצור קולטני החיסון הללו ושוחררו על תאי גליומה במנות פטרי. תאי הסרטן לא היו תואמים לתאי החיסון המיומנים במיוחד אלה ובוטלו במהירות.

המדענים בודקים כעת גישה זו במודלים של בעלי חיים של סרטן ומקווים להביא אותם במהירות לחולים אם הם מצליחים. יש עוד הרבה אנטיגנים הראויים למעקב, כולל 28 האנטיגנים שלא עשו את הקיצוץ הסופי במחקר זה, ואינספור אחרים.

הצוות יכול רק לשער מדוע כל כך הרבה סרטן מייצר את אותו קומץ חלבונים מגושמים. זה יכול להיות חפץ גרידא של ביולוגיה של סרטן. בינתיים נפתחה חזית חדשה לטיפול בסרטן.

אוקדה אמר כי "התקדמות זו לחולי סרטן היא תמצית שיתוף הפעולה ב- UCSF, החל ממודלים חישוביים ועד אימות מעבדה וטכניקות חדשות בניתוח מוח". "זה בדיוק מה שהתחום צריך להתגבר על מקרי הסרטן העקשניים ביותר ולהביא הקלה למטופלים שלנו."