מחקר מגלה כיצד אנזים RNA מניע את המעבר לאחר הלידה מגלוקוז לחומצות שומן בתאי הלב, מה שמדגיש את הקטוגנזה כחיונית לחילוף החומרים.
לִלמוֹד: ה-tRNA methyltransferase Mettl1 שולט בקטוגנזה באמצעות ויסות תרגום ומניע תכנות מחדש מטבולי בהבשלת קרדיומיוציטים. קרדיט תמונה: Silver Place / Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב מחקר קרדיווסקולרי בטבעחוקרים חוקרים את השפעתו של האנזים Mettl1 המשנה חומצה ריבונוקלאית (RNA) על חילוף החומרים האנרגטי וההבשלה של תאי הלב לאחר הלידה.
כיצד מעורבת הקטוגנזה בתפקוד הלב?
תאי הלב עוברים שינויים משמעותיים זמן קצר לאחר הלידה, ועוברים ממטבוליזם אנרגיה מבוסס גלוקוז להסתמכות על חמצון חומצות שומן, תהליך חיוני להבשלתם. טרנספורמציות מבניות ויכולת חמצון משופרת מלווים את השינוי הזה. למרות שתפקידם של גורמי שעתוק ומיקרו-RNA בתהליך זה נחקר רבות, עדויות אחרונות מצביעות על כך ששינויים ב-RNA עשויים גם לווסת את ביטוי הגנים במהלך התפתחות הלב.
קטוגנזיס, שהוא תהליך יצירת גופי קטון כמו β-hydroxybutyrate, מגיע לשיא בלבבות יילודים, ובכך מעיד על חשיבותו הפוטנציאלית בהבשלה תאית. יתר על כן, מוטציות גנטיות הפוגעות בתהליך התפתחות זה עלולות לגרום למצבי לב חמורים.
למרות תצפיות אלה, המנגנונים המשותפים בין קטוגנזה והתבגרות תאי לב נותרו לא ברורים. יתר על כן, התפקידים הספציפיים של אנזימים משנים RNA בשינויים מטבוליים ומבניים אלה לא נחקרו במלואם.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי חקר את תפקידו של Mettl1, אנזים האחראי על מתילציה של RNA העברה, בהבשלת קרדיומיוציטים לאחר לידה.
לשם כך, עכברים מהונדסים גנטית הנושאים מחיקת Mettl1 ספציפית לקרדיומיוציטים שימשו כדי לחקור את השפעותיו על התפתחות תאי הלב. ה in vivo טכניקות הערכה כללו אקו לב להערכת תפקוד הלב, כמו גם בדיקות היסטולוגיות לניתוח שינויים מבניים כגון ארגון סרקומרים ומורפולוגיה מיטוכונדריה.
כַּמָה בַּמַבחֵנָה בוצעו גם ניסויים באמצעות מיוציטים חדרית של חולדה יילודים עם ביטוי מופחת של Mettl1. במהלך ניסויים אלו נחשפו תאים לחומצות שומן כדי לדמות את התנאים הדרושים להתבגרות. תועדו שינויים כלשהם בארגון הסרקומרים, איתות סידן וביטוי של גנים הקשורים לחילוף חומרים אנרגטי.
טכניקות מולקולריות מתקדמות, כולל תעתיק, פרופיל ריבוזום ומטבולומיקה, שימשו לזיהוי שינויים בביטוי גנים ובמסלולים מטבוליים. כימות של β-hydroxybutyrate, תוצר קטוגנזה, בוצע הן ברקמות הלב והן בתאים כדי להבהיר את תפקידו של Mettl1 בייצור קטון.
כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה שימשה גם להערכת חילוף החומרים של שומנים ושינויי חלבון לאחר תרגום. ההתערבויות כללו תוספת עם β-hydroxybutyrate וביטוי יתר של Hmgcs2 כדי להציל פגמים שנצפו. גישות אלו סיפקו תובנות כיצד שינויים בתיווך Mettl1 משפיעים על יעילות התרגום ועל תהליכים מטבוליים במורד הזרם.
ממצאי המחקר
Mettl1 ממלא תפקיד קריטי בהבשלת תאי הלב על ידי ויסות הקטוגנזה. ליתר דיוק, החוקרים הבחינו כי אובדן פעילות Mettl1 הוביל להפחתת הביטוי של Hmgcs2, החיוני לייצור קטון, ובכך הביא לירידה ברמות של β-hydroxybutyrate בלבבות עכברים ביילודים. מחסור זה פגע במעבר מחילוף החומרים של גלוקוז לחומצות שומן, שהוא מאפיין מובהק של קרדיומיוציטים בוגרים.
ניתוחים תעתיקים ופרוטאומיים גילו שאובדן Mettl1 שיבש את התרגום של גנים החיוניים לחמצון חומצות שומן וזרחון חמצוני תוך הגברת הוויסות של מסלולים הקשורים לגליקוליזה. יתרה מכך, פרופיל מטבולומי אישר את הצטברות של תוצרי ביניים גליקוליטים ואת הפחתה בתוצרי ביניים של חמצון חומצות שומן. בנוסף, נצפתה הצטברות טיפות שומנים ושינוי ברמות הטריגליצרידים והכולסטרול, ובכך מעידה על חוסר איזון מטבולי.
ה בַּמַבחֵנָה ניסויים הראו שתאי לב חסרי Mettl1 הפגינו סרקומרים מקוצרים, גודל מיטוכונדריה מופחת ופגיעה באיתות סידן, כולם מאפיינים של קרדיומיוציטים לא בשלים. עם זאת, תוספת עם β-hydroxybutyrate או ביטוי יתר של Hmgcs2 שיפרו את הפגמים הללו, אשר החזירו את מבנה הסרקומרים, תפקוד המיטוכונדריה ורמות אדנוזין טריפוספט (ATP). התערבויות אלו גם הגבירו את חילוף החומרים של חומצות שומן, כפי שהוכח על ידי צריכת חמצן מוגברת והצטברות שומנים מופחתת.
שינויים לאחר תרגום, כגון ליזין β-hydroxybutyrylation, זוהו כמנגנונים שבאמצעותם הקטוגנזה תומכת בפעילות האנזים המטבוליים. שינויים מופחתים באנזימים הקשורים למחזור החומצות הטריקרבוקסיליות ולחמצון חומצות השומן נצפו בתאים חסרי Mettl1.
מסקנות
הפעילות של האנזים המתיל-טרנספר RNA Mettl1 שולטת בהבשלת תאי הלב על ידי הנעת קטוגנזה ותכנות מחדש מטבולי. ממצאי המחקר גם מראים כי Mettl1 חיוני להתבגרות תאי לב ביילוד באמצעות ויסות הקטוגנזה שלו ותרגום של Hmgcs2, מה שמקל על המעבר המטבולי מגליקוליזה לחמצון חומצות שומן כדי להבטיח ייצור אנרגיה תקין והתפתחות תאית.
תצפיות אלו מאשרות את החשיבות של שינויים ב-RNA בתפקוד הלב. לפיכך, מיקוד Mettl1 או ketogenesis יכול לספק אסטרטגיות חדשות לטיפול בהפרעות לב מטבוליות והתפתחותיות.
