מקרופאגים הם תאי חיסון עם אישיות מפוצלת: חלק מהגידולים נלחמים, בעוד שאחרים עוזרים להם לצמוח. בסרטן השד, מרבית המקרופאגים נופלים למחנה האחרון-המועבר דמוי M2-דואג את התקדמות הגידול והפחתת תגובות החיסון. שינוי זה מושפע מהמיקרו-סביבה של הגידול, שם חומרים מזינים מוגבלים ותאי חיסון כוח חמצן למשיכה מטבולית. מסלול אחד שנבדק הוא ביוסינתזה של סרין, המווסתת על ידי האנזים phgdh. אף על פי שתפקידו במטבוליזם מתועד היטב, כיצד PHGDH משפיע על התנהגות מקרופאג 'נותר לא ברור. בשל אתגרים אלה, יש לחקור כיצד אותות מטבוליים מעצבים זהות ותפקוד תאי חיסוני בגידולים.
צוות שיתופי מאוניברסיטת סאן יט-סן ובית החולים לסרטן ג'ג'יאנג פרסם מחקר חדש (DOI: 10.20892/J.ISSN.2095-3941.2024.0398) ב- ביולוגיה סרטנית ורפואהחושף שהאנזים המטבולי phgdh ממלא תפקיד מפתיע בחסינות סרטן השד. במקום להישאר מרותקים למסלולי חילוף החומרים, PHGDH מתרגם לגרעין של מקרופאגים, שם הוא מדכא גנים המפתח למטבוליזם של גלוטמין. בכך, זה מנווט תאים חיסוניים הרחק ממצב חיסוני ולקראת התנהגות הלוחמת בגידול. הממצאים מדגישים פונקציה לא ידועה בעבר של PHGDH ומצביעים על אסטרטגיות חדשות לשיפוץ מיקרו -סביבת הגידול.
החוקרים החלו על ידי פרופיל התנהגות תאי חיסוניים ומטבוליזם ברקמות סרטן השד ומערכות מודל. הם מצאו כי ביטוי PHGDH מצטמצם במקרופאגים הקשורים לגידול, וכי תאים אלה מראים פעילות מופחתת בסינתזה של סרין ובגליקוליזה-שני מסלולי שני חיוניים להפעלה חיסונית. ראוי לציון, נצפתה PHGDH לעבור לגרעין במהלך קיטוב מקרופאג. שם, זה קשור למקדמים של Glud1 וכן GLS2חסימת התמלול שלהם על ידי שיתוף פעולה עם STAT3, גורם שעתוק ידוע. דיכוי זה שוכן במטבוליזם של גלוטמין, מקור דלק מרכזי למקרופאגים חיסוניים מסוג M2.
כדי לבחון את פונקציית הצוות, הצוות התמרן את רמות ה- PHGDH במקרופאגים אנושיים וגם בעכבר. עיכוב סמנים מוגברים של PHGDH של התנהגות דמוית M2 ומולקולות מחסום חיסוני כמו PD-L1, תוך שחזור תאים הפכו את PHGDH לעבר מצבים אנטי-גידולים דמויי M1. דגמי עכברים הראו כי מקרופאגים מהונדסים לביטוי יתר של PHGDH האטו את צמיחת הגידול והפחיתו את התפשטות התאים. ניסויים נוספים חשפו כי תוסף גלוטמין או עיכוב STAT3 עלול לנטרל את אובדן ה- PHGDH, ולחזק את הלולאה הרגולטורית בין חילוף חומרים, שעתוק וקיטוב חיסוני.
מחקר זה הופך את ההבנה שלנו לגבי פגדה על ראשו. כבר מזמן הכרנו את PHGDH כאנזים מטבולי, אך למצוא אותו מתפקד בתוך הגרעין, המסדיר ישירות את התנהגות החיסון, היה בלתי צפוי. זה פועל כמו מתג מולקולרי – על ידי הדחיקת גנים מרכזיים, הוא מפנה מקרופאגים מתמיכה בגידולים ועד להילחם בהם. זה שינוי פרדיגמה באופן בו אנו חושבים על חילוף חומרים וחסינות. "
ד"ר ז'נקון נא, מחבר הבכיר של המחקר
הגילוי כי תכנות מחדש של PHGDH גרעיניות מקרופאגים מציעים אסטרטגיה טיפולית חדשה ומשכנעת. על ידי מיקוד ל- PHGDH או לשותפיו במורד הזרם, יתכן שניתן יהיה לחווט מחדש את הנוף החיסוני של גידולים-מופרזים מקרופאגים כביכול "רע" לבעלות ברית של טיפול בסרטן. ממצאים אלה עשויים לשפר את היעילות של אימונותרפיות, במיוחד בסרטן העמיד בפני חסימת מחסום. יתר על כן, רמות ה- PHGDH יכולות לשמש סמן ביולוגי לריבוי חולים או לפקח על תגובות הטיפול. ככל שמחקרי סרטן מצטלבים יותר ויותר עם אימונומטבוליזם, PHGDH בולט כשחקן מפתח בדור הבא של אונקולוגיה מדויקת.
