לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) היא סרטן אגרסיבי המשפיע על מח העצם והמח העצם המתקדם במהירות, מה שהופך את הטיפול המיידי לחיוני. בעוד שכימותרפיה ותרופות ממוקדות שיפרו את התוצאות עבור חלק מהמטופלים, צורות רבות של AML נותרות עמידות לטיפול, והישנות נפוצה.
מחקר חדש שופך אור מדוע סוגים מסוימים של AML כל כך מאתגרים לטיפול וכיצד ניתן לשפר את התוצאות עבור חולים. חוקרים מיפן, כולל מדענים מאוניברסיטת צ'יבה, גילו כי אנזים אפיגנטי הנקרא SETD1B ממלא תפקיד קריטי בתמיכה בצמיחה של צורה אגרסיבית במיוחד של AML במיוחד בקרב חולים עם טירוזין קינאז קינאזית, שכיוון פיננסי (FLT3-ITD), שכיוון גנטי-קינאז '. על ידי מיקוד SETD1B, החוקרים מאמינים, יתכן שניתן לפתח טיפולים יעילים יותר המונעים מתאי לוקמיה להכפיל.
את המחקר הובל על ידי פרופסור חבר טאקייוקי הושי וכלל את ד"ר שינטרו איזומי ופרופסור אטושי קאנדה מבית הספר לתארים מתקדמים, אוניברסיטת צ'יבה, יפן. הממצאים פורסמו באופן מקוון בכתב העת סַרטַן הַדָם ב- 8 במאי 2025.
"חולים עם AML, במיוחד עם המוטציה FLT3-ITD, מגיבים לרוב בצורה לא טובה לטיפולים הנוכחיים. הממצאים שלנו הם שהווסת האפיגנטית SETD1B חלבון תומך בפירוק תאים אגרסיבי ב- AML על ידי קידום ביטוי MYC אונקוגני,"אומר ד"ר הושי.
מחקרים קודמים הראו כי מוטציות FLT3-ITD מתגלות בחולים עם חומרי הלוקמיה המעורבים במתחם (MLL-R) AML, תת-סוג של לוקמיה המאופיינת בחריגות גנטיות. תאי AML MLL-R מראים רמות גבוהות של היסטון H3 Lysine 4 טרימתילציה (H3K4ME3), שינוי אפיגנטית המשפיע על אילו גנים מופעלים או כבויים מבלי לשנות את רצף ה- DNA. אף על פי שהקשר בין MLL-R AML ו- H3K4ME3 הוקם, הקשר בין FLT3-ITD ו- H3K4ME3 נותר לא ברור.
באמצעות כלי סינון גנטי מתקדמים, הצוות זיהה Setd1b כגן האחראי לייצור חלבון שמוסיף קבוצות מתיל להיסטון H3 ב- Lysine 4, וכתוצאה מכך השינוי האפיגנטי H3K4ME3, ווויסות של Myc גנים, הממלאים תפקיד קריטי בוויסות צמיחת תאים, חלוקה ומטבוליזם ויכולים לתרום להתפתחות סרטן אם ישתנה.
כדי להבין את תפקידו של SETD1B, החוקרים ביצעו בדיקת CRISPR ואז תאי לוקמיה גנטית עם גרסאות משתנות של SETD1B, ומחיקה ספציפית את התחום הקטליטי שלו, שהוא החלק הפעיל של החלבון האחראי לשינוי האפיגנטית של ה- DNA. לאחר מכן הם השתמשו ברצף RNA ובמיפוי כרומטין כדי לזהות אילו גנים ונתיבים הושפעו ביותר.
הניסויים שלהם חשפו כי הסרת התחום הקטליטי של SETD1B האטה משמעותית את צמיחת הסרטן, במיוחד בתאי לוקמיה עם FLT3-ITD או NRASG12D מוטציות. זה גם גרם לירידה בפעילות הגנים במסלול MYC. זה מצביע על כך שללא הפונקציה האפיגנטית של SETD1B, MYC לא יכולה להישאר פעילה לחלוטין, ולהחליש את יכולתם של תאי הסרטן לצמוח ולהתחלק.
"רוחב H3K4ME3 הוא קריטי לעקביות תעתיקית, וביטוי MYC נראה תלוי מאוד הן באיכות ובכמות התארכות התמלול, " אומר ד"ר הושי. "הבנת תפקידו של SETD1B בשמירה על סימן אפיגנטי זה היא קריטית לפיתוח סמנים ביולוגיים וטיפולים לתת-סוגים של לוקמיה וסוגי סרטן אחרים מונעי MYC."
מעניין, כאשר החוקרים הציגו מחדש את Myc גן חזרה לתאי לוקמיה חסרי SETD1B, תאי הסרטן החלו לצמוח שוב, אך רק באופן חלקי, מה שמרמז כי SETD1B ממלא תפקיד רחב יותר בפעילות מקדמת הסרטן של MYC.
תגלית זו סוללת את הדרך לאסטרטגיות טיפול חדשות. על ידי מיקוד SETD1B או תפקידיו האפיגנטיים, מדענים עשויים להיות מסוגלים לפתח טיפולים היעילים במיוחד לחולים עם מוטציות FLT3-ITD. כצעד הבא אפשרי, החוקרים מצביעים על צ'אטוצין, תרכובת קיימת הידועה כמעכבת אנזימים הקשורים ל- SETD1B. זה יכול לשמש בסיס לפיתוח תרופות ממוקדות SETD1B סלקטיביות יותר. מדידת פעילות SETD1B בקרב חולים עשויה גם לעזור לרופאים לחזות מי ירוויח הכי הרבה מטיפולים אלה.
עם המשך החיפוש אחר טיפולים טובים יותר, מחקר זה מגלה כיצד מיקוד למכונות האפיגנטיות של הסרטן יכול לספק אסטרטגיה חדשה לטיפול במחלה, תוך מתן תקווה לחולים עם צורות אגרסיביות של AML.
