מדענים מגלים כי מחלות ניווניות אינן נגרמות על ידי גנים סוררים, אלא על ידי מערכות הניקוי הכושלות של המוח – מה שמאפשר תקווה חדשה לגילוי וטיפול מוקדם.
מחקר: הגנטיקה של מחלות ניווניות היא הגנטיקה של כישלון פינוי נזק הקשור לגיל. קרדיט תמונה: קטריה קון / Shutterstock
האם ידעת שמחלות ניווניות, כולל אלצהיימר ופארקינסון, נובעות בעיקר מכישלונות בפינוי חלבונים פגומים? בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת פסיכיאטריה מולקולריתהחוקרים בדקו כיצד וריאציות גנטיות משפיעות על יכולתו של הגוף להסיר הצטברות חלבון מזיקה. הממצאים עולה כי מחלות אלה נובעות ממנגנוני פינוי ירידה ולא ממוטציות גנטיות ישירה, והציעו אסטרטגיות חדשות לאבחון וטיפול.
הצטברות חלבון רעיל
מחלות ניווניות, כמו אלצהיימר ופארקינסון, נובעות מפגיעה מתקדמת לתאי מוח, הקשורים לעתים קרובות להצטברות חלבון. בדרך כלל, לגוף יש מערכות פינוי יעילות, כולל מיקרוגליה, ליזוזומים ומסלול ubiquitin-proteasome, כדי להסיר חלבונים מקופלים או עודפים. עם זאת, ככל שאנשים מתבגרים, מנגנונים אלה נחלשים, מה שמוביל להצטברות חלבונים רעילים כמו עמילואיד-בטא, טאו ואלפא-סינוקליין.
מחקרים גנטיים זיהו מספר גורמי סיכון, אך מרבית הגנים הנלווים מעורבים במסלולי פינוי ולא גורמים ישירות למחלות. מחקרים מראים כי וריאציות בגנים אלה מפחיתים את היעילות של הסרת החלבון, מה שמגדיל את הסיכון למחלות. בנוסף, חולים רבים מראים פתולוגיות חפיפות מרובות, המסבכים את האבחנה והטיפול.
בסיס גנטי של הצטברות חלבון
הסקירה בדקה מדוע חלבונים ספציפיים מצטברים במחלות ניווניות ודיברו על מחקרים קיימים המעידים כי חלבונים כמו עמילואיד-בטא, טאו ואלפא-סינוקליין מקורם בגנים המובעים מאוד ומצטברים כאשר מנגנוני פינוי ממצים. גורמים גנטיים, כולל כפילויות גנים (למשל, APP, SNCA, MAPT) וריאציות בוויסות סינתזת חלבון (כגון דרך תעתיקי אנטי -סנס או פסאודוגנים), תורמים לסיכון למחלות. עם זאת, מקרים מאוחרים בהתחלה מושפעים יותר מפינוי חלבון מופחת מאשר ייצור מוגבר של חלבונים אלה, במיוחד במחלת אלצהיימר.
גם פתולוגיות משותפות, בהן קיימות סמנים רבים של ניוואי ניווני, נמצאו גם הם נפוצים בקרב אנשים קשישים. לוחות עמילואידים, סבכי טאו וגופי לוי מופיעים לעתים קרובות יחד בקרב חולים קשישים, מה שמרמז על מסלולי פינוי קשורים זה לזה. החוקרים דנו כיצד שפיכה ממסלול פינוי כושל אחד למשנהו יכולה להעמיס על מסלולים אחרים, מה שמוביל למספר פיקדונות. לדוגמה, כישלון מסלול פינוי הטאו באונה הזמנית המדיאלית (מצב המכונה טאופתיה ראשונית הקשורה לגיל או חלק) עשוי לאפשר לתצהיר עמילואיד להפיץ את הפתולוגיה של סבך לקליפת המוח. עם זאת, הם ציינו כי לא נקבעו באופן סופי קשרים סיבתיים ישירים בין הצטברות חלבון שונה.
יתרה מזאת, לוקוסים גנטיים מסוימים קשורים לתנאים ניווניים מרובים, כמו מוטציות בגן המקודד קינאז 2 חוזר עשיר בלוצין (LRRK2), מה שעלול להוביל למחלת פרקינסון עם גופי לוי או טאופתיה. זה הציע כי וריאציות גנטיות משפיעות על האופן בו הגוף מגיב לנזק סלולרי ולא לקבוע ישירות את הפתולוגיה.
בנוסף, הסקירה דנה בתפקידה של חדירה לא שלמה במוטציות כמעט-מנדליות, והסבירה כי חדירה לא שלמה משקפת ככל הנראה ירידות הקשורות לגיל ביכולת הסילוק ובגורמים סביבתיים. בעוד שחלק מהאנשים הסובלים ממוטציות בסיכון גבוה נותרו לא מושפעים, אחרים מפתחים תסמינים חמורים, ככל הנראה כתוצאה מהשפעות גנטיות או סביבתיות נוספות.
יתר על כן, החוקרים דיווחו כי תלות בגיל במחלות ניווניות קשורות לירידה ביעילות פינוי החלבון. בעוד שגורמי סיכון גנטיים קיימים מלידה, מחלות אלה מתבטאות בדרך כלל בהמשך החיים כאשר מנגנוני פינוי נחלשים עם הגיל. זה תמך ברעיון שהזדקנות עצמה היא המניע העיקרי להתנוונות עצבית, ומדגיש את הצורך בטיפולים הממוקדים לכישלונות פינוי הקשורים לגיל.
מערכות פינוי לקויות
המחקר גם הצביע על כך שסיכון גנטי אינו סטטי אלא משתנה בין אורך חייו של האדם, כאשר חלק מהגרסאות הסיכון משפיעות חזקות יותר בגילאים ספציפיים. לדוגמה, האלל של APOE4, שיש לו את ההשפעה הגדולה ביותר על הסיכון של אלצהיימר, מראה שינוי תדרי האלל ויחסי הסיכויים עם הגיל. בהתחשב בכך שמחלות אלה תורמות באופן משמעותי לתמותה, החוקרים הצהירו כי יש לנתח את הארכיטקטורה הגנטית שלהן בהקשרים ספציפיים לגיל כדי לשפר את דיוק החיזוי.
הסקירה בדקה גם מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום (GWAS), שהסייעו בזיהוי גורמי סיכון גנטיים. עם זאת, הוא מצא שלעתים קרובות מערכי נתונים קיימים חסרים ניתוחים תואמים לגיל. מרבית מחלת האלצהיימר GWAs מבוססים על אבחנות דמנציה ולא על סמנים פתולוגיים מאושרים, מה שמסבך את פרשנות הממצאים.
יתר על כן, החוקרים הדגישו את הצורך הדחוף במחקרים גנטיים באוכלוסיות לא-אירופיות. הממצאים הנוכחיים נגזרים בעיקר מקוהורטים בצפון אירופה, ומגבילים את תחולתם לרקע גנטי מגוון. המחקרים המעטים שנערכו בקרב אוכלוסיות אפריקאיות ואסייתיות כבר חשפו הבדלים בגרסאות סיכון, כמו האלל ABCA7 שנמחק באופן פנימי באמריקאים אפריקאים ואלל ה- GBA-PD באוכלוסיות הנגזרות באפריקה, והדגישו את ההכרח של הרחבת מאמצי המחקר.
בנוסף, החוקרים מאמינים כי מחקרים עתידיים צריכים לשלב נתונים גנטיים, ביולוגיים והדמיה כדי לזהות אנשים בסיכון גבוה לפני שמופיעים תסמינים קליניים. הם המליצו באופן ספציפי ב- GWAS של סיכונים ספציפיים לגיל, מקרים מאושרים פתולוגיה, שיעורי התקדמות מחלות וניתוחים של סמנים ביולוגיים כמותיים כמו AB פפטידים, GFAP, NFL ו- P-TAU. ניתן לפתח התערבויות ממוקדות להאט או למניעת הופעת מחלות על ידי ניתוח שיעורי התקדמות המחלה והשפעות גנטיות ספציפיות לגיל. הסקירה הדגישה כי קידום גישות רפואיות מדויקות ידרוש מעבר מעבר למחקרי בקרת מקרה רחבים לניתוחים ניואנסים יותר הכוללים אינטראקציות גנטיות וביו-סמן לאורך זמן.
קריקטורה המציעה את היחסים האפשריים בין פתולוגיות המחלה השונות: עמילואיד, מנוקה ברובה על ידי המיקרוגליה; טאו, ברובו ברובו על ידי האוביקוויטין-פרוטאזום והסינוקליין, פונה בעיקר דרך הליזוזום.
מסקנות
לסיכום, המחקר חיזק את התפיסה כי מחלות ניווניות נובעות בעיקר מכישלונות בפינוי חלבון ולא ממוטציות גנטיות ישירה. ירידות הקשורות לגיל ביכולת הפינוי ממלאות תפקיד מכריע, מה שהופך את המחלות המאוחרות לתוצאה בלתי נמנעת של הזדקנות.
הממצאים העלו כי מחקר עתידי צריך לתעדף ניתוחים גנטיים ספציפיים לגיל, שילוב ביו-סמן ומחקרי אוכלוסייה מגוונים כדי לשכלל את כלי האבחון ולפתח טיפולים ממוקדים. התייחסות לכישלונות פינוי חלבון עשויה להיות המפתח לעיכוב או מניעת הפרעות עצביות.