אלגוריתם למידת מכונה מפענח את הנתונים הנסתרים של מערכת החיסון לגילוי מחלות

מערכת החיסון שלך כוללת מידע על כל החיים על איומים בהם נתקל – רולודקס ביולוגי של רעים. לעתים קרובות המבצעים הם וירוסים וחיידקים שכבשתם; אחרים הם סוכנים סמויים כמו חיסונים שניתנו כדי להפעיל תגובות חיסוניות מגנות או אפילו להרינגים אדומים בצורה של רקמות בריאות שנתפסות במדורה אימונולוגית.

כעת החוקרים ברפואה של סטנפורד המציאו דרך לכרות את המאגר הפנימי העשיר הזה כדי לאבחן מחלות מגוונות כמו סוכרת COVID-19 תגובות לחיסונים נגד שפעת. למרות שהם רואים את הגישה כדרך למסך למחלות מרובות בו זמנית, ניתן לבצע אופטימיזציה של טכניקה מבוססת לימוד מכונה לאיתור מחלות אוטואימוניות מורכבות, קשה לאבחון כמו לופוס.

במחקר שנערך על כמעט 600 אנשים – חלקם בריאים, אחרים עם זיהומים הכוללים מחלות קובייד -19 או מחלות אוטואימוניות כולל זאבת וסוכרת מסוג 1 – האלגוריתם שהחוקרים פיתחו, המכונה MAL -ID למידת מכונה לצורך אבחון אימונולוגי, הצליח להפליא בזיהוי מי היה מה שהתבסס רק על רצף הקולטנים של תאי B ו- T שלהם.

"ערכות הכלים לאבחון בהן אנו משתמשים כיום אינם עושים שימוש רב ברשומה הפנימית של מערכת החיסון של המחלות בהן נתקלה", אמר המלומד הפוסט -דוקטורט מקסימום זאסלבסקי, דוקטורט. "אבל מערכת החיסון שלנו מבקשת כל העת את גופנו בתאי B ו- T, הפועלים כמו חיישני איום מולקולריים. שילוב מידע משתי הזרועות העיקריות של מערכת החיסון מעניק לנו תמונה שלמה יותר של תגובת מערכת החיסון למחלות ולמסלול לתגובת חיסון אוטומטית ולחיסון. "

זאסלבסקי וארין קרייג הם המחברים המובילים של המחקר שפורסם ב- 20 בפברואר ב מַדָעו פרופסור לפתולוגיה סקוט בויד, MD, PhD, ופרופסור חבר לגנטיקה ומדעי המחשב אנשול קונדג'ה, PhD, הם המחברים הבכירים של המחקר.

בנוסף לסייע לאבחון של מחלות מסובכות, MAL-ID יכול לעקוב אחר התגובות לחיסון סרטן ולסווג מצבים מחלות בדרכים שיכולות לעזור בהנחיית קבלת ההחלטות הקליניות, האמינים החוקרים.

"כמה מהתנאים בהם התבוננו יכולים להיות שונים באופן משמעותי ברמה ביולוגית או מולקולרית, אך אנו מתארים אותם במונחים רחבים שלא בהכרח אחראים לתגובה המתמחה של מערכת החיסון", אמר בויד, המשותף לשון את השון מרכז נ 'פרקר למחקר אלרגיה ואסטמה. "MAL-ID יכול לעזור לנו לזהות קטגוריות משנה של מצבים מסוימים שיכולים לתת לנו רמזים לאיזה סוג טיפול יעזור ביותר למצב מחלת מישהו."

פענוח שפת החלבונים

בגישה של העקבות, המדענים השתמשו בטכניקות למידת מכונות המבוססות על מודלים של שפה גדולה אלה העומדים בבסיס צ'טגט לביתם על הקולטנים המכירים את האיום על תאי חיסון הנקראים תאי T והקצוות העסקיים של נוגדנים (נקראים גם קולטנים) מיוצר על ידי סוג אחר של תאים חיסוניים הנקראים תאי B. דגמי שפה אלה מחפשים דפוסים במערכי נתונים גדולים כמו טקסטים מתוך ספרים ואתרי אינטרנט. עם מספיק אימונים, הם יכולים להשתמש בתבניות אלה כדי לחזות את המילה הבאה במשפט, בין המשימות האחרות.

במקרה של מחקר זה, המדענים יישמו מודל שפה גדול שהוכשר על חלבונים, האכילו את המודל מיליוני רצפים מקולטני תאי B ו- T, והשתמשו בו כדי לגבש קולטנים יחד החולקים מאפייני מפתח – כפי שנקבע על ידי המודל – זה עשוי להציע העדפות קשירה דומות. פעולה זו עשויה להעניק הצצה לאילו טריגרים גרמו למערכת החיסון של האדם להתגייס – גוזלת צבא של תאי T, תאי B ותאי חיסון אחרים המצוידים לתקוף איומים אמיתיים ותופסים.

"רצפי הקולטנים החיסוניים הללו משתנים מאוד", אמר זאסלבסקי. "שונות זו מסייעת למערכת החיסון לאתר כמעט כל דבר, אך גם מקשה עלינו לפרש את מה שממוקדים תאי חיסון אלה. במחקר זה שאלנו האם נוכל לפענח את התיעוד של מערכת החיסון של מפגשי מחלה אלה על ידי פירוש משתנה זה מאוד מידע עם כמה טכניקות למידת מכונות חדשות.

תאי B ותאי T מייצגים שתי זרועות נפרדות של מערכת החיסון, אך האופן בו הם הופכים את החלבונים שמזהים חומרים או תאים זיהומיים שצריך לבטל דומה. בקיצור, קטעים ספציפיים של DNA בגנום של התאים מעורבבים ומתאימים באופן אקראי – לפעמים עם מקף מוטציות נוספות נוספות כדי לתבל דברים – ליצירת אזורים קידוד שכאשר מבני החלבון מורכבים, יכולים לייצר טריליוני נוגדנים ייחודיים (במקרה של תאי B) או קולטני פני התא (במקרה של תאי T).

האקראיות של תהליך זה פירושה כי נוגדנים אלה או קולטני תאי T אינם מותאמים כדי לזהות מולקולות ספציפיות על פני הפולשים. אך המגוון המסחרר שלהם מבטיח שלפחות מעטים יתקשרו כמעט לכל מבנה זר. (חסינות אוטומטית, או התקפה של מערכת החיסון ברקמות הגוף עצמו, היא בדרך כלל – אך לא תמיד – נמנעת על ידי תהליך מיזוג תאי T ו- B עוברים מוקדם בהתפתחות שמבטלת תאי בעיה.)

פעולת הכריכה ממריצה את התא כדי לגרום לרבים מעצמו להתקפה בקנה מידה מלא; השכיחות המוגברת לאחר מכן של תאים עם קולטנים התואמים למבנים תלת מימדיים דומים מספקת טביעת אצבע ביולוגית לאילו מחלות או מצבים מערכת החיסון מכוונת.

כדי לבחון את התיאוריה שלהם, החוקרים הרכיבו מערך נתונים של יותר מ -16 מיליון רצפי קולטן תאי B ולמעלה מ- 25 מיליון רצפי קולטני תאי T של 593 אנשים עם אחד משישה מצבים חיסוניים שונים: בקרות בריאות, אנשים הנגועים ב- SARS-COV-2 ( וירוס הגורם ל- COVID-19) או עם HIV, אנשים שקיבלו לאחרונה חיסון נגד שפעת, ואנשים עם זאבת או סוכרת מסוג 1 (שתי מחלות אוטואימוניות). זאסלבסקי ועמיתיו השתמשו אז בגישת למידת המכונה שלהם כדי לחפש שכיחות בין אנשים עם אותו מצב.

"השווינו את התדרים של השימוש בקטעים, רצפי חומצות האמינו של החלבונים שהתקבלו ואת האופן בו המודל ייצג את 'שפת הקולטנים, בין מאפיינים אחרים", אמר בויד.

תאי T ו- B יחד

החוקרים מצאו כי רצפי קולטני תאי T סיפקו את המידע הרלוונטי ביותר על זאבת וסוכרת מסוג 1 ואילו רצפי קולטני תאי B היו האינפורמטיביים ביותר בזיהוי זיהום HIV או SARS-COV-2 או חיסון נגד שפעת אחרונה. עם זאת, בכל מקרה, שילוב תוצאות תאי ה- T ו- B הגביר את יכולתו של האלגוריתם לסווג במדויק אנשים על ידי מצב המחלה שלהם ללא קשר למין, גיל או גזע.

זאסלבסקי אמר כי "גישות מסורתיות נאבקות לפעמים למצוא קבוצות קולטנים שנראות שונות אך מכירה באותם יעדים." "אבל זה המקום בו מודלים בשפה גדולה מצטיינים. הם יכולים ללמוד את הדקדוק ואת הרמזים הספציפיים להקשר של מערכת החיסון בדיוק כמו שהם שולטים בדקדוק והקשר באנגלית. בדרך זו, Mal-id יכול ליצור הבנה פנימית של רצפים אלה תן לנו תובנות שלא היו לנו קודם. "

אף על פי שהחוקרים פיתחו MAL-ID בשש מצבים אימונולוגיים בלבד, הם רואים כי האלגוריתם יכול להתאים במהירות כדי לזהות חתימות אימונולוגיות ספציפיות למחלות ומצבים רבים אחרים. הם מעוניינים במיוחד במחלות אוטואימוניות כמו זאבת, מה שעלול להיות קשה לאבחון ולטפל ביעילות.

"חולים יכולים להיאבק במשך שנים לפני שהם מקבלים אבחנה, וגם אז, השמות שאנו נותנים מחלות אלה הם כמו מונחי מטריה המשקיפים על המגוון הביולוגי שמאחורי מחלות מורכבות", אמר זאסלבסקי. "אם נוכל להשתמש ב- MAL-ID כדי לפתור את ההטרוגניות שמאחורי לופוס, או דלקת מפרקים שגרונית, זה יהיה בעל השפעה קלינית מאוד."

MAL-ID עשויה גם לעזור לחוקרים לזהות יעדים טיפוליים חדשים לתנאים רבים.

"היופי בגישה זו הוא שזה עובד גם אם לא נדע במלואו אילו מולקולות או מבנים מערכת החיסון מכוונת", אמר בויד. "אנו עדיין יכולים להשיג את המידע פשוט על ידי ראיית דפוסים דומים באופן שבו אנשים מגיבים. ועל ידי התעמקות עמוק יותר בתגובות אלה אנו עשויים לחשוף כיוונים חדשים למחקר וטיפולים."

חוקרים מהמכון הטרופי והבריאות הציבורית השוויצרית, אוניברסיטת באזל, הקרן לחקר הרפואה באוקלהומה, אוניברסיטת פנסילבניה, אוניברסיטת סינסינטי, המרכז הרפואי לבית החולים לילדים בסינסינטי, בית הספר לרפואה איקאהן בהר סיני, אוניברסיטת הדוכס, המרכז הרפואי השוודי, אוניברסיטת וושינגטון, המכון לביולוגיה של מערכות, בית הספר לרווארד צ'אן לבריאות הציבור, בת ישראל המרכז הרפואי של דיקונוס, אוניברסיטת ניו יורק וקרן לופוס של אמריקה תרמו לעבודה.

המחקר מומן על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות (מענקים R01AI130398, R01AI127877, U19AI057229, U54CA260518, U19AI167903, 5R01 EB0019888-6, UM-1, AI10065, AUM11431431, 101010, 101010, 1010, 1010, 1010, 1010, 1010, 1010, 101431, 10143, AI-086037, AI-48693, R01AI153133, R01AI137272, 3U19AI057229–17W1 COVID SUPP2, AR07375, UM1AI144292, NIDDK P30DK116074, U54CA218, RA, R1603, RA1603, RA1603, R16, RA1603, R16, 2603, AI175771-01, R01 CA264090-01, U19 AI057229 ו- 1U54CA26051), קרן המדע הלאומית, קרן בורוז וולקום, קרן סאנשיין, הנרי גוסטב אמון, מתנה פילנטרופית ממתנה של פילנתרופיה מתנה של פילנתרופיה.