האם אנו בעלי נטייה למחלות מסוימות תלוי במידה רבה באינספור הווריאנטים בגנום שלנו. עם זאת, במיוחד במקרה של וריאנטים גנטיים שמתרחשים רק לעתים רחוקות באוכלוסייה, עד כה קשה לקבוע את ההשפעה על הצגת תכונות פתולוגיות מסוימות. חוקרים מהמרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ), המעבדה האירופית לביולוגיה מולקולרית (EMBL) והאוניברסיטה הטכנית של מינכן הציגו אלגוריתם המבוסס על למידה עמוקה שיכול לחזות את ההשפעות של גרסאות גנטיות נדירות. השיטה מאפשרת להבחין באופן מדויק יותר בין אנשים בעלי סיכון גבוה למחלות ומקלה על זיהוי הגנים המעורבים בהתפתחות מחלות.
הגנום של כל אדם שונה מזה של בני האדם האחרים שלו במיליוני אבני בניין בודדות. הבדלים אלה בגנום ידועים בתור וריאנטים. רבים מהווריאציות הללו קשורות לתכונות ומחלות ביולוגיות מסוימות. מתאמים כאלה נקבעים בדרך כלל באמצעות מה שנקרא מחקרי אסוציאציה ברחבי הגנום.
אבל ההשפעה של גרסאות נדירות, המתרחשות בשכיחות של 0.1% בלבד או פחות באוכלוסייה, מתעלמת לעתים קרובות סטטיסטית במחקרי אסוציאציות. "לגרסאות נדירות במיוחד יש לרוב השפעה גדולה יותר באופן משמעותי על הצגת תכונה ביולוגית או מחלה", אומר בריאן קלארק, אחד המחברים הראשונים של המחקר הנוכחי. "לכן הם יכולים לעזור לזהות את אותם גנים שמשחקים תפקיד בהתפתחות של מחלה ואז יכולים להפנות אותנו לכיוון של גישות טיפוליות חדשות", מוסיפה המחברת הראשונה אווה הולטקאמפ.
על מנת לחזות טוב יותר את ההשפעות של גרסאות נדירות, צוותים בראשות אוליבר סטגל ובריאן קלארק ב-DKFZ ו-EMBL וג'וליאן גנאור באוניברסיטה הטכנית של מינכן פיתחו כעת כלי להערכת סיכונים המבוסס על למידת מכונה. "DeepRVAT" (רהם vאריאנט אעמותה טesting), כפי שכינו החוקרים את השיטה, היא הראשונה שהשתמשה בבינה מלאכותית (AI) במחקרי אסוציאציות גנומיות כדי לפענח גרסאות גנטיות נדירות.
המודל הוכשר בתחילה על נתוני הרצף (רצפי אקסום) של 161,000 פרטים מה-Biobank הבריטי. בנוסף, החוקרים הזינו מידע על תכונות ביולוגיות מושפעות גנטית של האנשים הפרטיים וכן על הגנים המעורבים בתכונות. הרצפים ששימשו לאימון כללו כ-13 מיליון גרסאות. עבור כל אחד מאלה, זמינים "ביאורים" מפורטים, המספקים מידע כמותי על ההשפעות האפשריות שיכולות להיות לגרסה המתאימה על תהליכים תאיים או על מבנה החלבון. ביאורים אלו היו גם מרכיב מרכזי בהכשרה.
לאחר האימון, DeepRVAT מסוגל לחזות עבור כל פרט אילו גנים נפגעים בתפקודם על ידי גרסאות נדירות. לשם כך, האלגוריתם משתמש בגרסאות בודדות ובביאורים שלהן כדי לחשב ערך מספרי המתאר את מידת הפגיעה בגן ואת השפעתו הפוטנציאלית על הבריאות.
החוקרים אימתו את DeepRVAT על נתוני הגנום מהביובנק הבריטי. עבור 34 תכונות שנבדקו, כלומר תוצאות בדיקות דם רלוונטיות למחלה, שיטת הבדיקה מצאה 352 קשרים עם גנים מעורבים, שהעלו בהרבה על כל המודלים הקיימים בעבר. התוצאות שהתקבלו עם DeepRVAT הוכיחו את עצמן כיאות מאוד וניתנות לשכפול טוב יותר בנתונים עצמאיים מאשר תוצאות של גישות חלופיות.
יישום חשוב נוסף של DeepRVAT הוא הערכה של נטייה גנטית למחלות מסוימות. החוקרים שילבו את DeepRVAT עם ניקוד סיכון פוליגני המבוסס על וריאנטים גנטיים נפוצים יותר. זה שיפר משמעותית את הדיוק של התחזיות, במיוחד עבור גרסאות בסיכון גבוה. בנוסף, התברר כי DeepRVAT זיהה מתאמים גנטיים למספר רב של מחלות – כולל מחלות לב וכלי דם שונות, סוגי סרטן, מחלות מטבוליות ונוירולוגיות – שלא נמצאו בבדיקות קיימות.
ל-DeepRVAT יש פוטנציאל לקדם משמעותית רפואה מותאמת אישית. השיטה שלנו מתפקדת ללא קשר לסוג התכונה וניתן לשלב אותה בצורה גמישה עם שיטות בדיקה אחרות".
אוליבר סטגל, פיזיקאי ומדען נתונים
הצוות שלו רוצה כעת להמשיך ולבחון את כלי הערכת הסיכונים בניסויים בקנה מידה גדול מהר ככל האפשר ולהכניס אותו ליישום. המדענים כבר נמצאים בקשר עם מארגני INFORM, למשל. מטרת מחקר זה היא להשתמש בנתונים גנומיים כדי לזהות טיפולים מותאמים באופן אישי לילדים חולי סרטן הסובלים מהישנה. DeepRVAT יכול לעזור לחשוף את הבסיס הגנטי של סוגי סרטן בילדות מסוימים.
"אני מוצא את ההשפעה הפוטנציאלית של DeepRVAT על יישומי מחלות נדירות מרגשת. אחד האתגרים העיקריים בחקר מחלות נדירות הוא היעדר נתונים שיטתיים בקנה מידה גדול. מינוף הכוח של AI ושל חצי מיליון האקסומים בביובנק הבריטי, זיהינו באופן אובייקטיבי אילו וריאנטים גנטיים פוגעים בצורה המשמעותית ביותר בתפקוד הגנים", אומר ז'וליאן גנאור מהאוניברסיטה הטכנית של מינכן.
השלב הבא הוא שילוב DeepRVAT בתשתית של ארכיון הגנום האנושי הגרמני (GHGA) על מנת להקל על יישומים באבחון ובמחקר בסיסי. יתרון נוסף של DeepRVAT הוא שהשיטה דורשת פחות כוח מחשוב באופן משמעותי ממודלים דומים. DeepRVAT זמין כחבילת תוכנה ידידותית למשתמש שניתן להשתמש בה עם מודלים של הערכת סיכונים שהוכשרו מראש או לאימון עם מערכי נתונים של החוקרים עצמם למטרות מיוחדות.
בריאן קלארק, אווה הולטקאמפ, האקים אוזטורק, מרסל מוק, מגנוס וולברג, קיילה מאייר, פליקס מונזלינגר, פליקס ברכטמן, פלוריאן ר. הולצלווימר, ג'ונאס לינדנר, ז'יפן צ'ן, ז'וליאן גנאור, אוליבר שטגל: אינטגרציה של הערות וריאנטים באמצעות שיפורי רשתות עמוקות. בדיקת גרסה נדירה.
