החלבונים המופרעים באופן מהותי (IDP) אינם משיגים מבנה משני או שלישוני יציב ומשנים במהירות את הקונפורמציה שלהם, מה שהופך את חיזוי המבנה למאתגר במיוחד. חלבונים אלה למרות שהם מראים מבנים כאוטיים ו'מפורקים ', הם עדיין מבצעים פונקציות חיוניות.
ה- IDP מהווה כ- 30% מהפרוטאום האנושי וממלאים תפקידים פונקציונליים חשובים בתמלול, תרגום ואיתות. מוטציות רבות הקשורות למחלות נוירולוגיות, כולל טרשת רוחבית אמיוטרופית (ALS), ממוקמות באזורי חלבון מהותיים (IDR).
אלגוריתמים עוצמתיים ללימוד מכונה, כולל אלפפולד ורוזטפולד, אינם יכולים לספק ייצוגים ריאליים של אזורי החלבון 'ההפרעה' וה'כאוטיים 'הללו בכללותם. הסיבה לכך היא שהם לא הוכשרו על נתונים כאלה ומכיוון שחלבונים אלה מראים התנהגות דינמית מובנית, מאמצים מגוון קונפורמציות ולא ביציבה אחת.
כעת, צוות חוקרים מ- BSRC Fleming והמרכז לקיפול מחלות לא נכון באוניברסיטת קיימברידג 'מצא דרך יעילה לחזות את המבנים של חלק משמעותי מכל החלבונים האנושיים שנחשבו בעבר "אפלים" וקשים לשמצה.
הצוות פיתח והשתמש באלגוריתם שנקרא 'Alphafold-Metainference', שהוכשר על נתונים ממאגרי מידע זמינים של מבנה חלבון וכן הדמיות דינמיקה מולקולרית. ממצאי המחקר פורסמו לאחרונה תקשורת טבעו
Alphafold שינתה את הביולוגיה המבנית על ידי מתן תחזיות מדויקות של מבני חלבון. הראינו כעת כיצד להרחיב את התחזיות הללו ל- IDP, המרכיבות כשליש מהפרוטאום האנושי ומעורבות כמעט בכל המחלות העיקריות. "
מישל וונדרוסולו, פרופסור לביו -פיזיקה במרכז למחלות מוטעות, אוניברסיטת קיימברידג '
"הופתענו לגלות שלמרות שאלפפולד אינו מנבא במדויק את המבנה התלת מימדי של IDP, הוא יכול לחזות את המרחקים בין חומצות אמינו ברמת דיוק די טובה. אז שילבנו מידע זה בהדמיות הדינמיקה המולקולרית, מה שמאפשר לנו לחזות במדויק את המבנים הבכירים של חלבונים בכירים, ומאמצים את התנועות הבכירים שלהם," חלבונים מעניינים בכירים. של ד"ר ג'ורג'יוס סקרטות במכון לביו -דינויציה של המרכז לחקר מדעים ביו -רפואיים "אלכסנדר פלמינג" (BSRC פלמינג) והמחבר הראשון של המחקר.
האלגוריתם נבדק על חלבונים המכילים אזורים מופרעים וגם לא-הפרעות, כולל TDP-43 (הקשורים ל- ALS), אטקסין -3 (קשור למחלת מכאדו-ג'וזף), וחלבון הפריון (מעורב במחלת Creutzfeldt-Jakob).
"בדקנו את האלגוריתם בסך הכל אחד -עשר IDP ושש PDPs, אך התמקדנו במיוחד בחלבונים הקשורים למחלות קשות. בכל המקרים, האלגוריתם ביצע את אלפפולד ברמת הדיוק. למעשה, ב 80% מקרים, הוא התאים או חרג את הדיוק של הדינמיקה המולדתית. Brotzakis.
למדענים יש כעת דרך מהירה ומדויקת יותר לקבוע את מבני החלבונים המופרעים, במיוחד במקרים בהם נתונים ניסיוניים אינם זמינים. "בעתיד, אנו יכולים להשתמש במידע זה כדי לגלות מולקולות של עניין תרופתי שיכולים לתקשר חזק עם חלבונים אלה ולשנות את הדינמיקה שלהם. זה יכול למנוע את הקיפול הבעייתי שלהם לצורות רעילות, כמו סיבי עמילואידים, שנצפים במחלות נוירו -ניווניות רבות", אומר ברוטזאקיס.
הצעדים הבאים הם ליישם את האלגוריתם על ביו -מולקולות אחרות, כמו DNA ו- RNA.
