Adenosine deaminase 2 (ADA2) זוהה כמווסת של הפעלת קולטן 9 (TLR9) בתגובה לחומצות גרעין, על פי מחקר שנערך לאחרונה. ADA2, שידוע בעבר בתפקידו בזרז דה-אמינציה של אדנוזין לאינוזין, מתגלה כחלבון קושר DNA תוך תאי השולט בהפעלת TLR9 בתאים דנדריטים פלסמציטואידים (pDCs). תגלית זו מספקת תובנות לגבי ההבדלים התפקודיים בין שלוש מחלקות של CpG oligodeoxynucleotides (ODNs) ומציעה אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות לוויסות תגובות חיסוניות לזיהומים וסרטן.
ADA2, חלבון מופרש עם פעילות קטליטית נמוכה מזו של ADA1, מתבטא מאוד במונוציטים, מיאלואידים ו-pDCs, וריכוזיו עולים בנוזלים ביולוגיים עם הפעלת תאי חיסון. מחסור ב-ADA2 (DADA2) קשור לדלקת מערכתית, וסקוליטיס, שבץ מוחי מוקדם, ציטופניה וחוסר חיסוני, המאופיין ברמות מוגברות של TNF-α ואינטרפרון מסוג 1 בפלסמה של המטופל. המחקר מציע כי ADA2 חוץ-תאי מווסת את קיטוב תאי המיאלואיד, הפרשת TNF-α, הפעלת נויטרופילים והפרשת IFN-β על ידי תאי אפיתל. התפקיד התוך תאי של ADA2 בהפעלת TLR9 נחקר, שכן TLR9 הוא קולטן מפתח המופעל על ידי dsDNA בתגובה לזיהומים ומחלות אוטואימוניות. המחקר מצא ש-ADA2 מתחרה עם TLR9 על קשירה ל-ssDNA, המווסת את התגובה החיסונית.
המחקר השתמש במגוון שיטות, כולל בידוד תאים ותרבית, ביטול ביטוי ADA2 עם siRNA, צביעה חיסונית ומיקרוסקופיה קונפוקלית, כדי להוכיח ש-ADA2 נקשר ל-dsDNA ו-ssDNA, ושהקישור הזה אינו תלוי בפעילות הקטליטית של ADA2. המחקר גם הראה ש-ADA2 נקשר ל-ODNs בליזוזומים של מקרופאגים, מה שמצביע על תפקיד תוך תאי בוויסות הפעלת TLR9. ניתוחים פונקציונליים גילו כי פגיעה בביטוי ADA2 או חסימת קישור ADA2 ל-ODNs מפעילה TLR9, ומעודדת הפרשת IFN-α מ-pDCs.
לממצאים יש השלכות משמעותיות על הבנת תפקידו של ADA2 בתפקוד תאי מערכת החיסון ופיתוח טיפולים ממוקדים. על ידי תחרות עם TLR9 על קישור ל- CpG ODNs, ADA2 מסדיר את הפרשת IFN-α וציטוקינים פרו-דלקתיים, ומשפיע על תגובות לזיהומים ויראליים וסרטן. המחקר מציע כי הרגולציה של ADA2 של הפעלת TLR9 ב-pDCs יכולה להסביר את ההבדלים התפקודיים בין שלושת המחלקות של CpG ODNs ומציעה כי הפעלה סינרגטית של TLR9 עם RNA ו- CpG ODNs, יחד עם חסימת ADA2, יכולה להציע אסטרטגיות טיפוליות חדשות להשראת IFN- הפרשת α ומווסת תגובות חיסוניות. מחקר זה שופך אור על האינטראקציות המורכבות בין חיישני חומצת גרעין ואנזימים בתאי מערכת החיסון וסולל את הדרך לטיפולים חיסוניים מדויקים יותר.
