מחקר חדש חושף כיצד טיפול ב-calcipotriol-plus-5-FU מפעיל מסלולים חיסוניים למניעת קרצינומה של תאי קשקש עם הגנה ארוכת טווח.
לִלמוֹד: טיפול אימונותרפי מכוון T helper 2 cell מבטל נגעים טרום סרטניים בעור. קרדיט תמונה: Me dia/Shutterstock.com
שיעורי סרטן העור עולים ברחבי העולם, מה שמניע מחקר על טיפולי הגנה חדשים. גישה מבטיחה אחת היא אימונותרפיה מקומית עם קלציפוטריול בתוספת 5-fluorouracil (5-FU), אשר מבטל ביעילות נגעים טרום סרטניים בעור.
מחקר שפורסם לאחרונה ב- כתב עת לאימונולוגיה קלינית שופך אור על המנגנונים הביולוגיים מאחורי טיפול זה.
אימונותרפיה לסרטן העור
אימונותרפיה לסרטן היא גישה פורצת דרך ויעילה, אך לרוב היא יקרה באופן בלתי רגיל וקשורה לתופעות לוואי קשות. האתגרים הללו דרבנו מחקרים על טיפולים זולים יותר ופחות רעילים.
קרצינומה של תאי קשקש בעור (SCC), הסוג השני בשכיחותו של סרטן העור, פגיע לתגובות חיסוניות אפילו בשלב הטרום סרטני שלו. ניתן לטפל בקרטוזיס אקטינית (AK), גורם סיכון ידוע ל-SCC, כדי להפחית את הסיכון להתקדמות.
טיפולי AK נוכחיים כוללים 5-fluorouracil מקומי (5-FU), טיפול פוטודינמי, imiquimod ו-tirbanibulin. עם זאת, רק 5-FU הראה הפחתה לטווח קצר בסיכון ל-SCC, שנעלם תוך שנתיים.
מגבלה זו עוררה עניין באימונותרפיה AK כ"אסטרטגיה חדשנית וניתנת להשגה". מחקרים קודמים הוכיחו כי קלציפוטריול מקומי בשילוב עם 5-FU יעיל מאוד בחיסול AKs, אך חסרה לו תובנה לגבי המנגנון שלו.
Calcipotriol, אנלוגי ויטמין D המשמש לטיפול בפסוריאזיס, מגביר את רמות הלימפופואטין הסטרומה התימית (TSLP) בקרטינוציטים. בשילוב עם 5-FU, אפקט זה מוגבר, מה שמוביל לחדירה משמעותית של תאי T לתוך נגעי AK. תהליך זה מייצר תאי זיכרון T תושבי רקמות (TRM), המספקים הגנה חיסונית לטווח ארוך.
הוכח כי Calcipotriol-plus-5-FU מפחית את שיעורי SCC במשך שלוש שנים מבלי לגרום להשפעות ציטוטוקסיות נרחבות. מטרת המחקר הנוכחי היא לפענח את המסלולים הביולוגיים הספציפיים המניעים את הפעולה הטיפולית המבטיחה הזו.
לגבי המחקר
המחקר כלל 18 חולים עם AKs שטופלו מקומית עם 0.0025% calcipotriol-plus-2.5% 5-FU פעמיים ביום במשך שישה ימים. האבחנות לפני ואחרי הטיפול אושרו על ידי הערכה קלינית כמו גם ביופסיית עור.
ביופסיות נלקחו לפני הטיפול, יום אחד ושמונה שבועות לאחר הטיפול. התוצאות הראו אדמומיות עמוקה שהתפתחה סביב ה-AKs לאחר הטיפול. האריתמה נפתרה עד שבוע 8.
AKs הצטמצמו ב-95% על הפנים, התבהרו לחלוטין ב-70% מהמשתתפים, וב-82% בקרקפת. בגפיים העליונות, AKs הופחתו ב-65% וב-68% בימין ובשמאל, בהתאמה.
הפעלת תאי Th2
לאחר היישום של calcipotriol-plus-5-FU, חלה עלייה בחדירת AK על ידי תאי CD4+ Th2, שחסכה על עור רגיל, עם זאת. זה לווה במספר מוגבר של TRM תאים, המאשרים את השראתם של תאי Th2 בעיקר.
קלציפוטריול גורם לייצור ציטוקינים בצורה של TSLP מוגבר, גירויים חיסוניים כמו דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs), ואנטיגן לויקוציטים אנושיים מסוג II (HLA-II) בתוך הקרטינוציטים הקדם ממאירים, וחוסכים שוב עור רגיל. קיטוב Th2 המושרה על ידי TSLP של תאי CD4+ T חיוני ליעילות הטיפול הזה.
ציר Th2/IL-24
העלייה ב-TSLP מפעילה תאי CD4+ Th2 לייצר אינטרלוקין-24 (IL-24), אשר מחסל תאים על ידי גרימת תהליכים רעילים כמו אוטופגיה (עיכול עצמי) ואנויקיס (אובדן היצמדות לתאים).
IL-24 גם מגביר אנזימים כמו MMP-1, מה שמוביל להפרדה של האפידרמיס מהממברנה הבסיסית, וכתוצאה מכך בסופו של דבר למוות של תאים באמצעות אפופטוזיס.
התגובה החיסונית המונעת על ידי Th2 היא המפתח לאופן שבו אימונותרפיה מונעת סרטן. באופן מדהים, חסינות תאי ה-T שנוצרת על ידי טיפול זה נמשכת למעלה מחמש שנים, וממשיכה להגן מפני SCC על ידי מיקוד ל-AKs.
תאי CD4+ T הם קריטיים להשפעה זו, מכיוון שהם מפעילים TSLP ללא צורך בתאי CD8+ T או תאי B. במודל של עכבר, הסרת תאי CD4+ T שללה את היתרונות של טיפול ב-calcipotriol-plus-5-FU.
לא calcipotriol ולא 5-FU לבדו היו יעילים כמו השילוב שלהם בהפחתת צמיחת הגידול או עיכוב הופעת הסרטן, מה שמדגיש את חשיבות הסינרגיה שלהם.
מסקנות
הממצאים חושפים לראשונה שקיטוב Th2, המופעל על ידי אימונותרפיה של קלציפוטריול פלוס-5-FU, יעיל במניעת סרטן. זה מדגיש את מסלול Th2/IL-24 כיעד חדש ומבטיח לטיפולים בסרטן.
הוכח כי IL-24 פועל כמולקולת אפקטור מרכזית, גוררת אוטופגיה רעילה ואפופטוזיס בתאי סרטן בתוך ומחוץ לסביבת הגידול. פעולה כפולה זו מביאה להשפעות אנטי-גידול ישירות ו"מתבונן מהצד", ומגבירה את הפוטנציאל הטיפולי שלה.
מכיוון שתאי CD4+ T ממלאים תפקיד מרכזי בחסינות אדפטיבית, הפעלתם נגד אנטיגנים של גידול יכולה לסייע בטיפול בקרצינומות בשלב מוקדם ובשינויים טרום סרטניים. ההגנה המתמשכת שמספקת אימונותרפיה מקומית זו, המונעת על ידי אינדוקציה של TSLP, מדגישה את יכולתה לעכב ולמנוע קרצינומה של תאי קשקש (SCC).
