מדענים גילו מקרה נדיר של מנשא גנים של אלצהיימר שנשאר ללא סימפטומים במשך 18 שנה מעבר להופעה הצפויה, וחשפו גורמי חוסן גנטיים, סביבתיים ופרוטאומיים פוטנציאליים.
מחקר: ניתוח אורכי של מנשא מוטציה של מחלת אלצהיימר בירושה באופן דומיננטי המוגן מפני דמנציה. קרדיט תמונה: קטריה קון / Shutterstock
במחקר שנערך לאחרונה בכתב העת רפואת טבעהחוקרים ביצעו מחקר אורכי רב-מימי מעמיק על משתתף ברשת אלצהיימר בירושה בירושה באופן דומיננטי שהפגין חוסן יוצא דופן למחלת אלצהיימר (AD). למרות שנשא מוטציה דומיננטית presenilin 2 (psen2) P.asn141ile, קשר גנטי ידוע למחלת אלצהיימר (AD), המשתתף לא הציג תסמיני AD אפילו 18 שנה מעבר לתחילת המצב הצפוי.
כדי לפתור את הסיבות לחוסן מדהים זה, המחקר השתמש בכמה ניתוחים גנטיים ומולקולריים (רצף שלם-אקסום וגנום שלם) על המשתתף וקרוביהם הקרובים לצד רזולוציה גבוהה in vivo הדמיה נוירו (MRI וסריקות PET) ומבחני ביופילויד ביו-פלואיד. (LC-MS/MS, Lumipulse G1200 בדיקות חיסון, ונוזל מוחי (CSF) פרוטאום/פרופיל מטבוליומי). בנוסף לגורמים גנטיים, המחקר בדק את תפקיד ההשפעות הסביבתיות, ובמיוחד החשיפה לטווח הארוך של המשתתף לתנאי חום קיצוניים תוך כדי עבודה כמכונאי ימי. ממצאי המחקר חשפו כמה אסוציאציות גנטיות ופרוטאומיות פוטנציאליות לאימות עתידי, ופתחו דרך חדשה במחקר מודעות ומודעות טיפוליות.
רֶקַע
מחלת אלצהיימר (AD) היא מצב נוירולוגי מתקדם הנובע מהתמוטטות וניוון של חיבורי תאי מוח ונוירונים. הסימפטומים העיקריים שלה כוללים ירידות בזיכרון וביכולת הקוגניטיבית המחמירה לאורך זמן, ומפגיעה באופן משמעותי בתפקוד יומיומי.
לרוע המזל, למרות עשרות שנים של מחקר, טרם התגלה תרופה למודעה, עם התערבויות טיפוליות עדכניות שמטרתן לגילוי מוקדם ועיכבה את התקדמות הסימפטומים. עם זאת, מחקר זה זיהה חתימות גנטיות מרכזיות של AD, כאשר מספר מוטציות אלליות ידועות כיום כמתורמות לסיכון למחלות ולגיל בהופעה (AAO).
דוגמה נאותה לכך היא "מחלת אלצהיימר בירושה באופן דומיננטי (DIAD)", תת -קבוצה נדירה יחסית של חולי AD שלהם הגנטיקה שלהם – תמציות בפרסנילין 1 (PSEN1), Presenilin 2 (PSEN2) או חלבון מבשר עמילואיד (אפליקציה) – ערבות -זמנית ביותר. ביטוי לספירה. גנים אלה ממלאים תפקידים קריטיים בעיבוד חלבון מבשר עמילואיד (APP) ופתולוגיה של עמילואיד- ß, ולצד ההיסטוריה המשפחתית, יכולים לחזות AAO ברמת דיוק גבוהה.
דיאן ונושא מקרה המקרה
רשת האלצהיימר המורשת באופן דומיננטי (DIAN) היא מחקר גדול, רב -לאומי ואורך, שמטרתו ליצור רישום עולמי של חולי דיאד ובני משפחתם. מאז הקמתה בשנת 2008, דיאן גייס יותר מ -530 משתתפים, כולם מלבד שלושה מהם פיתחו דיאד ב- AAOs או סביבו.
רצף אקסום שלם של שני המחירים שהתגלו בעבר חשף מוטציות גנטיות הומוזיגוזיות (Apoe3-Christchurch (P.ARG136SER) ו- Reln-Colbos ( נשאים. " המתווה השלישי הוא נושא המקרה של המחקר הנוכחי, שנשאר ללא דיאד למרות היותו בין 15 ל 22 שנים מעבר ל- AAO החזוי. בניגוד למחירים הקודמים, אדם זה חסר מוטציות מגנות ידועות אלה, מה שהופך את חוסן שלהם ליותר מדהים.
"גרסת P.ASN141ile היא בעלת AAO סימפטומטי ממוצע של 53.7 שנים (טווח 39-58), ומקורו ניתן לייחס לאנשים במקור בשני כפרים גרמנים וולגה סמוכים."
על המחקר
המחקר הנוכחי ממנף נתונים קליניים אורכיים, גנטיים, הדמיה עצבית וסמנים ביולוגיים ממחקר DIAN כדי לחקור מנגנוני הגנה פוטנציאליים המונעים ביטוי DIAD אצל משתתף עם נטייה גנטית חזקה והיסטוריה משפחתית של המצב.
נתוני המחקר כללו הערכות נוירולוגיות ונוירופסיכולוגיות מפורטות במשך תקופה של 10 שנים, וחשפו שום סימנים של ליקוי קוגניטיבי. המשתתף רשם בעקביות 30 בסולם בדיקת המצב המיני-מנטאלי (MMSE) ו- 0 בסולם דירוג הדמנציה הקליני (CDR), מה שמצביע על תפקוד קוגניטיבי מלא.
נתונים גנטיים ומולקולריים כללו רצף אקסום שלם ורצף גנום שלם של המשתתף ובני משפחתם הקרובים (n = 4 ו- 14, בהתאמה).
הדמיה עצבית in vivo בוצעה באמצעות סריקות דימות תהודה מגנטית ברזולוציה גבוהה (MRI) כדי לאתר תהליכים אטרופיים, מיקרו-דימום, נטל עמילואיד או סמני מחלות קטנות. סריקות טומוגרפיה של פליטת פוזיטרון (PET) של המשתתף חשפו ממצא יוצא דופן: פתולוגיה של טאו הוגבלה לאזור השמאלית של Occipital ללא שום עדות להתפשטות באזורי מוח אחרים, דפוס שלא נראה בדרך כלל בקרב חולי DIAD.
לבסוף, מבחני נוזלים מוחיים (CSF) הדגימו נטל עמילואיד גבוה, הדומה למשתתפי דיאן אחרים עם מוטציות DIAD, מה שמרמז כי הצטברות עמילואיד בלבד אינה קובעת את התקדמות המחלה.
ממצאי לימוד
מבחנים אימונולוגיים אישרו כי המשתתף הציג בתצהיר עמילואיד גבוה, בדומה לנשאי מוטציה דיאד סימפטומטיים. עם זאת, בניגוד למקרים אחרים, פתולוגיית טאו נותרה מוגבלת לאונה האוקפיטלית, ללא ההתפשטות הנרחבת הקשורה בדרך כלל לירידה קוגניטיבית ב- AD.
יתרה מזאת, המשתתף לא פיתח ליקויים מרחביים או ראשיים משמעותיים למרות עומסי טאו השווים או חורגים מאלה שנמצאים באטרופיה של קליפת המוח האחורית. מעניין לציין כי דפוס התצהיר הטאו המוגבל הזה נצפה גם בשני נושאי ה- APOE3-Christchurch וה- Reln-Colbos שדווחו בעבר, מה שמרמז על מנגנון חוסן משותף אפשרי.
המחקר זיהה גם כמה גרסאות גנטיות שעלולות לתרום לחוסן, כולל מווסתות של האנזים GPCPD1 (המעורב במטבוליזם של כולין), גרסה בגן CD33 (שהיה מקושר בעבר למודולציה של סיכון AD), ושינוי בהפלטלפיה העכבר פתולוגיה של טאו.
בנוסף, ניתוח פרוטאומי חשף ייצוג יתר של חלבוני הלם חום, הממלאים תפקידי מפתח בתגובות קיפול חלבון ותגובות לחץ סלולרי. ממצאים אלה מצביעים על קשר אפשרי בין חשיפת חום כרונית במקצוע המשתתף לבין מנגנוני חוסן משופרים ברמה המולקולרית.
מסקנות
המחקר הנוכחי כלל ניתוח מעמיק של גורמים גנטיים, קליניים, הדמיה עצבית ופרוטאומית ב"ספק מוטציה חוסן יוצא דופן "שנשאר ללא דיאד למרות היותו ~ 18 שנה מעבר ל- AAO הצפוי.
בעוד שהמחקר זיהה כמה סמנים גנטיים ופרוטאומיים מבטיחים, הוא לא הצביע על גורם מגן אחד האחראי לחוסן של המשתתף.
"למחקר זה יכולות להיות השלכות רחבות על פיתוח טיפולים שמטרתם להפחית את הפתולוגיה של טאו באוכלוסיית המודעות הרחבה יותר. הבנת המנגנונים המגבילים את התפשטות הטאו אצל אדם זה יכולה לספק תובנות מכריעות לגבי יעדים טיפוליים פוטנציאליים למניעה או האטת התקדמות AD. אנו מזמינים את החוקרים להצטרף אלינו לחיפוש זה. "
