איך היית מסכם את המחקר שלך לקהל שכבות?
סרטן דרכי המרה המתקדם (BTC) כולל כולנגיוקרצינומה, קרצינומה של כיס המרה וקרצינומה אמפולרית. BTC היא קבוצה נדירה ואגרסיבית של סרטן, הנושאת את אחת התחזיות הגרועות ביותר בכל האונקולוגיה. רק כ -10% מהמטופלים שורדים מעבר לחמש שנים. למרות שסרטן אלה נבדלים זה מזה באופן משמעותי בהתאם למקום בו הם מתעוררים במערכת המרה-רשת-רשת צינורות המעבירה מרה כדי לסייע לעיכול-ביותר חולים מקבלים את אותו הטיפול הסטנדרטי: שילוב של כימותרפיה ואימונותרפיה, שיש להם יעילות מוגבלת. טיפולים ממוקדים קיימים עבור תת -קבוצה של חולים עם שינויים גנטיים ספציפיים. אולם לעיתים רחוקות טיפולים אלה גורמים לתועלת מתמשכת, ולחולים רבים אין אפשרויות טיפול מבוססות ברגע שטיפול קו ראשון נכשל.
כדי לשפר את הטיפול בכל החולים, אתגר מפתח הוא הבנת גיוון הגידול ברמות המולקולריות והתפקודיות. כדי לטפל בכך, פיתחנו "אטלס קו תאים" שהוא אוסף של קווי תאי סרטן-שמקורו בגידול של חולה יחיד והותאם לצמוח במעבדה-עם אפיון מפורט של התכונות והפגיעויות המולקולריות שלהם. אטלס זה משמש כמשאב המסייע בהבנה טובה יותר של ביולוגיה של BTC ולהנחות פיתוח אסטרטגיות טיפול יעילות ומותאמות אישית יותר.
מה הניע את המחקר שלך?
בשדה לא היה זה מזמן קבוצה חזקה ומאופיינת היטב של מודלים ניסויים המשקפים את המגוון הגנטי והביולוגי של BTC. זה היה צוואר בקבוק מרכזי בפיתוח טיפולים טובים יותר. מטרתנו הייתה לבנות משאב שממלא את הפער הזה: פאנל גדול של קווי תאים הנגזרים מטופלים יחד עם ניתוח אינטגרטיבי כדי לחשוף מסלולים מולקולריים קריטיים ופגיעויות טיפוליות פוטנציאליות. התמקדנו באופן ספציפי בשיפור היעילות של טיפולים ממוקדים קיימים ובזיהוי גישות טיפול חדשות, במיוחד עבור תת-קבוצות של מטופלים שאינם מוגשים כיום על ידי אסטרטגיות מבוססות מוטציה.
באילו שיטות או גישה השתמשת?
פיתחנו כ- 30 קווי תאים חדשים, והכפלת בערך את המספר העומד לרשות עד היום, וביצענו ניתוח עמוק על כל אחד מ -60 דגמי קו התאים הכוללים באמצעות מספר גישות, כולל מסכי CRISPR בקנה מידה גדול כמו גם פרופיל גנומי ופרוטאומי. לאחר מכן תיארנו את הממצאים הללו עם נתונים מדגימות גידול אנושיות. כדי למקסם את ההשפעה, שילבנו את כל מערך הנתונים ב- DEPMAP, משאב לגישה פתוחה המשתרע על פני יותר מ -1,000 קווי תאים סרטניים, המאפשר השוואה בין סוגי סרטן ונגישות רחבה יותר עבור קהילת המחקר.
מה מצאת?
זיהינו דרכים חדשות לסווג קווי תאי BTC על סמך המאפיינים המולקולריים שלהם, תלות גנים חיוניים ופרופילי רגישות לתרופות. זה חשף מסלולים ביוכימיים משותפים ומובחנים הן על פני תת-סוגים של BTC–קשורים לשינויים גנטיים ספציפיים, אחרים שהוגדרו על ידי דפוסים רחבים יותר של ביטוי גנים. בכמה הקשרים חשפנו אסטרטגיות טיפוליות מועמדות הקשורות לסמנים ביולוגיים מוגדרים. חשוב לציין כי רבים מתכונות המפתח שנצפו במודלים מבוססי המעבדה ניכרו גם בדגימות הגידול של חולים, מה שמדגיש את הרלוונטיות הביולוגית שלהם.
מה ההשלכות?
הממצאים שלנו מספקים תובנות חשובות לגבי תת -סוגים שלא היו מוכרים בעבר של BTC, שכל אחד מהם מונע על ידי תוכניות מולקולריות מובחנות. תובנות אלה מציעות דרך לעבר אסטרטגיות טיפול מותאמות יותר ויעילות יותר. בנוסף, מערכי הנתונים המקיפים ואיסוף קו התאים זמינים לציבור, ויוצרים משאב יסודי לחוקרים אחרים בתחום ותומכים בפיתוח טיפולים טובים יותר לשיפור תוצאות המטופלים ואיכות החיים.
מהם הצעדים הבאים?
הצעדים הבאים שלנו כוללים אפיון נוסף של תת -הסוגים המולקולריים שזוהו במחקר זה באמצעות דגימות מטופלים נוספות ונתונים קליניים. אנו מתכננים גם לאמת את האסטרטגיות הטיפוליות המבטיחות ביותר במודלים פרה -קליניים. זה יעזור ליידע את תכנון הניסויים הקליניים, במיוחד בזיהוי הזדמנויות להחזיר את התרופות הקיימות מחדש, ובהנחיית פיתוח טיפולים חדשים לתתי קבוצות מוגדרות מולקולריות של BTC.
