עדויות גנומיות חדשות חושפות את המסלולים הביולוגיים המניעים את תפקוד הזיקפה, מקשרות מחלות קרדיומטבוליות ותכונות התמכרות לסיכון ED באמצעות שורשים גנטיים משותפים.
מחקר: חקירה מרובה אבות של הגנומיה של הפרעות זיקפה. קרדיט תמונה: anastasy.a / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תקשורת טבעחוקרים חקרו את הארכיטקטורה הגנטית של הפרעות זיקפה (ED). ED היא חוסר היכולת של זכרים לזכות ולתחזק מספיק זקפה לפעילות מינית.
שכיחותה עולה עם הגיל: 30% מהגברים בני 40 ומעלה מדווחים ED, לעומת פחות מ-10% מהגברים מתחת לגיל 40. הסיבה השכיחה ביותר לאורגנית ED היא אי ספיקת עורקים וזרימת דם מופחתת, שעלולה לנבוע ממחלות כלי דם.
פוספודיאסטראז סוג 5 (PDE5) מעכבי הם הטיפול הנפוץ ביותר עבור EDנחשבים בטוחים, ובעלי אחוזי הצלחה של 65% עד 70%. עם זאת, אנשים רבים אינם מגיבים, מה שמדגיש את הצורך בהבנה מעמיקה יותר של ED ביולוגיה ומטרות טיפוליות חדשות.
בנק הביולוגי של כולנו משמש להגדרת פנוטיפ ED קליני
במחקר הנוכחי, חוקרים חקרו את הארכיטקטורה הגנטית של ED שימוש בנתונים מאנשים ממוצא אפריקאי ואירופאי בכולנו (AoU) ביובנק. ED הוגדר באמצעות רישומי בריאות אלקטרוניים (EHRs) או מרשם של ED תרופות (PDE5 מעכבים).
כי ההגדרה הסתמכה על EHR נתונים, הפנוטיפ סומן EHR–ED להבדיל אותו מהערכות אוכלוסיות ולשקף את ההצגה הקלינית ED. אנשים עם יתר לחץ דם ריאתי לא נכללו כדי להימנע מבלבול בגלל PDE5 מעכבים נקבעים למצב זה.
איגוד רחב גנום ניתוחים על פני אבות
מחקר אסוציאציות רחב גנום (GWAS) של EHR–ED בוצע באמצעות רגרסיה לוגיסטית, ולאחר מכן מטה-אנליזה עם פורסם ED GWAS מערכי נתונים. ניתוחים היו מרובדים לפי מוצא וגם נערכו צולבות. ציון חוסר שיווי משקל (LDSCרגרסיה שימשה להערכת תורשה מבוססת SNP.
הצוות גם חישב מתאמים גנטיים בין-קוהורטים ומתאמים ביניהם EHR–ED ו-50 תכונות נוספות, כולל אישיות, שימוש בחומרים, הפרעות פסיכיאטריות ומאפיינים בריאותיים כלליים. מתאמים בין EHR–ED ומדדי תפקוד מוחי או מבנה הוערכו, ונבדקו מתאמים גנטיים מקומיים בין האירופים EHR–ED מטה-אנליזה ו-50 התכונות הללו.
אקראיות מנדלית והערכת ציון סיכונים פוליגניים
אקראיות מנדלית (מַר) ניתוחים העריכו האם שונות מונעת גנטית בתכונות המתואמות השפיעה על השפעות סיבתיות על EHR–ED או להיפך, תוך התמקדות באחריות גנטית משותפת ולא בסיבתיות קלינית.
ציוני סיכון פוליגניים (PRSs) עבור ED נאמדו עבור כל קבוצת אבות. מחקר אסוציאציות רחב תופעה (PheWAS) של ה-SNP המוביל באירופה העריכו קשרים עם תכונות קליניות אחרות. מחקר אסוציאציה כלל-תעתיק (TWAS) נבדק חזה ביטוי גנים דיפרנציאלי המקושר ל EHR–ED בנושאים אירופיים.
Multi-Ancestry GWAS מזהה לוקוסי ED חדשניים ו-Ancestry-ספציפיים
המחקר כלל 30,448 משתתפים אפריקאים ו-88,722 משתתפים אירופאים מה- AoU ביובנק. אצל אירופאים זוהה לוקוס משמעותי אחד בכל הגנום (rs17185536) באזור לא מקודד בכרומוזום 6.
לא נמצאו וריאנטים משמעותיים בפרטים אפריקאים בהתחלה AoU GWAS. מטה-אנליזה אירופאית זיהתה 40 SNPs מובילים על פני 27 לוקוסים, כולל תשע גרסאות חדשות, עם האות החזק ביותר מ-rs78677597. מטא-אנליזה של מוצא אפריקאי זיהתה שתי גרסאות משמעותיות, rs17185536-T וגרסה חדשה, rs55659406 (המקורית ל RABGAP1L).
מטה-אנליזה חוצה מוצא זיהתה 51 SNPs מובילים, כאשר rs17185536 שוב המשמעותי ביותר. תורשתיות מבוססת SNP עבור מערך הנתונים המנתח במטה הייתה 0.062. PRSs צפוי באופן משמעותי EHR–ED באירופאים, אבל לא באפריקאים, והביצועים החזויים הכלליים נותרו צנועים.
מתאמים גנטיים מקשרים ED עם תכונות פסיכיאטריות, קרדיומטבוליות והתנהגותיות
LDSC רגרסיה מצאה מתאמים גנטיים חיוביים של EHR–ED עם דיכאון, הפרעת שימוש בקנאביס, הפרעת קשב וריכוז (ADHD), סוכרת סוג 2, אי ספיקת לב, הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD), מספר השותפים המיניים לכל החיים ומספר הילדים.
נצפו מתאמים שליליים עם גיל התחלת העישון והגיל במגע המיני הראשון. מתאמים רבים משקפים ככל הנראה הטיית בירור בגלל EHR-מְבוּסָס ED לוכד גברים שמחפשים טיפול קליני. לא זוהו קורלציות עם פנוטיפים של הדמיית מוח.
הופיעו 76 מתאמים גנטיים מקומיים, במיוחד עם תכונות שימוש בחומרים; לשימוש בקנאביס לכל החיים היו 12 אזורים בקורלציה גנטית עם EHR–ED.
קשרים סיבתיים דו-כיווניים שזוהו באמצעות MR
מַר ניתוחים הראו 14 תכונות עם קשר סיבתי דו-כיווני עם EHR–ED. ההשפעות הסיבתיות החזקות ביותר של EHR–ED על תכונות אחרות נצפו עבור סוכרת סוג 2 והשמנת יתר. ההשפעות הסיבתיות החזקות ביותר על EHR–ED הגיע מהפרעת שימוש באופיואידים ומהפרעת שימוש בקנאביס, מה שמצביע על כך שהפרעות בשימוש בחומרים משמעותיים מבחינה קלינית, לא שימוש מזדמן, צורה ED אַחֲרָיוּת. מוצב מודל משוואה מבנית גנומית EHR–ED על שני גורמים סמויים:
-
אחד קשור לשימוש בחומרים ותכונות של לקיחת סיכונים.
-
אחר קשור למסלולים קרדיומטבוליים.
ניתוחים פונקציונליים מדגישים נתיב SIM1 וביולוגיה של β-קטנין
PheWAS מתוך rs78677597 זיהו קשרים עם 15 תכונות, כולל תשע הקשורות לתפקוד קרדיווסקולרי או מטבולי, יחד עם זיהומים דרמטולוגיים, בעיות נשימה וכאב. TWAS זיהה תשעה גנים עצמאיים, עם CTNNB1 (קטנין בטא 1) מראה את הקשר החזק ביותר, עם העשרה שלילית באמיגדלה.
ניתוח משלים למטרות תרופות זיהה מספר תרכובות מועמדות, כולל sulindac, א PDE5 מעכב ומדכא β-catenin, המצביע על פוטנציאל טיפולי מכניסטי.
ED Genetics משפיע על אזור רגולטורי SIM1 וביולוגיה מרובה מסלולים
ביחד, ה GWAS זיהה לוקוס משמעותי אחד בכל הגנום באירופאים ואף אחד בקבוצה האפריקאית הראשונית. מטא-אנליזות הניבו 40, 2 ו-51 SNPs מובילים בניתוחים אירופיים, אפריקאים וצולבים, בהתאמה, עם מתאמים גנטיים מתונים בין תכונות בריאותיות ופסיכיאטריות.
אפקטי הווריאציה החזקים ביותר ממופים לאזור שאינו מקודד המווסת SIM1גורם שעתוק המעורב באיתות מלנוקורטין, איזון אנרגיה, השמנת יתר והתנהגות מינית, מספק הקשר ביולוגי עבור EDהטבע הרב-גורמי של
המחברים מזהירים זאת EHRהגדרות מבוססות עשויות להחמיץ קלות יותר או לא מדווחות EDוכי סרטן הערמונית והטיפולים בו עשויים להשפיע על אסוציאציות.
בסך הכל, הממצאים ממחישים ED כתכונה מורכבת, פוליגנית המעוצבת על ידי מסלולים קרדיומטבוליים, נוירו-התנהגותיים ושימוש בחומרים, המדגישה את החשיבות של מחקר גנטי להבהרת מנגנונים וזיהוי מטרות טיפוליות.
