בראיון זה, מומחה התעשייה פיליפ מיטשל דן בתפקידם של סמנים ביולוגיים של NFL בגילוי תרופות של מערכת העצבים המרכזית, מחקרי מחלות ניווניות, פיקוח על טיפול, איתור נוירוטוקסיות ובחירת סמן ביולוגי מונע AI.
האם אתה יכול לספר לנו על הרקע שלך ועל התפקיד הנוכחי שלך?
שמי פיליפ מיטשל, אני כיום מנהל מדע במעבדות צ'ארלס ריבר. יש לי רקע בביוכימיה ודוקטורט. בביולוגיה מולקולרית. הקריירה שלי משתרעת על פני 30 שנה בגילוי תרופות, המקיפה תפקידים באקדמיה, ביוטק, סביבות תרופות, ולאחרונה, תחום ארגון מחקר החוזים.
מהם כמה מהאתגרים העיקריים וההתקדמות האחרונה בסמנים ביולוגיים לגילוי התרופות המרכזי של מערכת העצבים (CNS)?
מחלות CNS מייצגות נטל בריאותי עולמי הולך וגובר המיוחס בחלקו לאוכלוסייה מזדקנת. עם זאת, אפילו עם הבנה משופרת של מנגנוני המחלה, שיעור כישלון גבוה נמשך בגילוי תרופות למדעי המוח, לרוב בגלל אתגרי היעילות. בנוסף, ניסויים קליניים רבים מסתמכים על מדדים מדורגים סובייקטיביים כנקודות קצה ראשוניות, שיכולות להיות זמן רב ומועדות לשונות.
בשנים האחרונות תורמו סמנים ביולוגיים עצביים, כמו ליגנדים של טומוגרפיה של פליטת פוזיטרון (PET), תרמו משמעותית לשלבים הקליניים של פיתוח תרופות CNS על ידי סיוע בקביעת המינון לתרופות חקירה הממוקדות למנגנונים חדשים. כמו כן הגילוי של סמנים ביולוגיים פחות פולשניים, מבוססי נוזלים, במיוחד בנוזל מוחי (CSF) ודם, סייע לקידום מחקר ביו-סמן ביולוגי של CNS, אם כי נותרו אתגרים בולטים.
דוגמא אחת בולטת היא אור נוירופילמנט (NFL), חלבון מבני שנמצא אך ורק בנוירונים. NFL ממלאת תפקיד מכריע ביציבותם של מבנים עצביים, במיוחד באקסונים גדולים ומיילוליים, הנשענים על NFL לצמיחה רדיאלית. רמות נמוכות של NFL משתחררות ברציפות בתנאים רגילים, אך עלייה משמעותית יכולה להתרחש כתגובה לנזק אקסונאלי מאירועים דלקתיים, עצביים ניווניים, טראומטיים או כלי דם. בהתחשב ביציבותו ובשפעו, NFL הוא סמן ביולוגי חשוב להערכת בריאות מערכת העצבים המרכזית.
קרדיט תמונה: מיליארד תמונות/shutterstock.com
כיצד מיושמת מדידת NFL בַּמַבחֵנָהשלבים פרה -קליניים וקליניים של גילוי ופיתוח תרופות?
ל- NFL יש יישומים נרחבים כסמן ביולוגי בשלבים שונים של מחקר CNS, החל מ- בַּמַבחֵנָה ומחקרים פרה -קליניים לניסויים קליניים. בַּמַבחֵנָה מחקרים השתמשו ב- NFL כדי למדוד רעילות דלקתית המתווכת על ידי מיקרוגליה בתגובה לאוליגונוקלאוטידים נגד אנטי -סנס, למשל. באופן דומה, מודלים פרה -קליניים הראו שרמות פלזמה ו- CSF NFL יכולות להצביע על התקדמות בריאות אקסונאלית ועל מחלות במודלים של מחלות נוירו -ניווניות ונוירו -דלקתיות.
רמות ה- NFL הן סמן ביולוגי פונדקאית במסגרות קליניות המשמשות לפיקוח על בריאות מערכת העצבים המרכזית, לעקוב אחר רגישות למחלות עצביות והערכת יעילות הטיפול. הרגישות העקבית של NFL בשלבים אלה הופכת אותה לא יסולא בפז לפיקוח על התנוונות אקסונלית והערכת סיכוני נוירוטוקסיות, הדגישה את תפקידה הקריטי בהתפתחות הטיפולית ובבטיחות המטופלים.
כיצד NFL מתפקד כסמן ביולוגי להתנוונות עצבית ופגיעה ב- CNS?
רמות NFL גבוהות ב- CSF מצביעות על דליפה מנוירונים פצועים או מנווונים ומחקר הוכיחו כי NFL מוגבה של CSF מתואם מאוד עם פגיעה ב- CNS. לדוגמה, מחקר משנת 2006 בנושא מתאגרפים חובבים מצא עלייה משמעותית ב- CSF NFL בעקבות התקפים, כאשר הרמות יורדות לאחר המנוחה. בנוסף, רמות NFL גבוהות יותר של ה- NFL נקשרו בתוך חומרת הפציעות המגולזות והתקדמות מהירה יותר של מחלות במצבים כמו טרשת רוחבית אמיוטרופית (ALS).
מחקרים רבים הראו מתאם חזק בין רמות הפלזמה ל- CSF NFL, מה שמרמז שמדידות פלזמה יכולות לשקף ביעילות את הנזק המתמשך של CNS. עם זאת, מכיוון שרמות ה- NFL בפלזמה בדרך כלל נמוכות יותר מאשר ב- CSF, מבחנים רגישים במיוחד הם חיוניים לכימות מדויק.
בהקשר של מחלות נוירו -ניווניות כמו מחלת הנטינגטון ואלצהיימר (AD), רמות NFL גבוהות בפלזמה של המטופל ו- CSF משמשות כמדדים אבחוניים ופרוגנוסטיים יקרי ערך, המתואמים עם התקדמות המחלה ועוזרים להבחין בין רמות שונות של פציעה.
כיצד משתמשים ב- NFL במחקר מודעות, ואילו תובנות היא מספקת סיכון לדמנציה?
בדרך כלל נצפות רמות NFL גבוהות בקרב חולי AD, בהשוואה לאלו עם לקות קוגניטיבית קלה או בקרות בריאות. עם זאת, רמות ה- NFL בפלזמה עולות עם הגיל אפילו באוכלוסיות בריאות, ולכן מדידות אלה חייבות לשקול בזהירות את הגיל. כאשר משתמשים בו לצד סמנים ביולוגיים אחרים, כמו עמילואיד-בטא 42, NFL מראה הבטחה בזיהוי אנשים בסיכון גבוה יותר לפתח דמנציה.
גישה משולבת זו של סמן ביולוגי יכולה לשפר את בחירת המטופלים במחקרים הקליניים של אלצהיימר. מחקרים אחרונים קבעו רמות התייחסות של NFL בפלסמה לאורך גילאים שונים, ותורמים לשילוב מדידות NFL לשגרת אבחון וניטור מחלות לתנאים נוירו-פסיכיאטריים ונוירודים.
כיצד רמות NFL יכולות להצביע על תגובות טיפוליות במחלות ניווניות כמו ניוון שרירי עמוד השדרה?
רמות ה- NFL הוכחו בעלות ערך במעקב אחר תגובות הטיפול באטרופיה של שרירי עמוד השדרה, הגורמת להתנוונות עצבית מוטורית. לדוגמה, אצל תינוקות וילדים שטופלו באוליגונוקלאוטיד נוזינרסן אנטי -סנס, רמות ה- NFL ב- CSF נורמללו לאחר הטיפול, במקביל לשיפורי תפקוד מוטוריים בולטים. ירידה מהירה זו ברמות ה- NFL מרמזת על כך ש- NFL יכולה לשמש סמן תגובה מוקדם, לסייע לרופאים בהערכת יעילות הטיפול והנחיית החלטות טיפוליות.
באופן דומה, מחקר שנערך לאחרונה על חולי ALS שטופלו בטופרסן הדגים ירידה משמעותית ברמות ה- NFL בפלזמה, למרות שנקודות הקצה הקליניות העיקריות של הטיפול לא היו מיומנות. ה- FDA נתן אישור על סמך שינויים אלה של סמן ביולוגי, והדגיש את תפקידה של NFL כסמן תגובה לטיפולי מחלות ניווניות.
מה המשמעות של NFL כסמן ביולוגי בטיחותי לגילוי נוירוטוקסיות הנגרמת על ידי תרופות?
רמות ה- NFL מציעות גישה לא פולשנית ורגישה לאיתור רעילות עצבית, שהיא מכריעה להערכת בטיחות טיפולים מסוימים, כמו כימותרפיה, הידועה בגרימת נוירופתיה היקפית. מחקרים הראו כי שינויים ברמות ה- NFL בסרום יכולים לחזות את הופעתו וחומרת הנוירופתיה ההיקפית לאחר מכן, מה שמאפשר לקלינאים לאזן בין יעילות הטיפול עם בטיחות המטופלים.
תפקידו של NFL כסמן נוירוטוקסיות תרגם גם הוא למסגרות פרה -קליניות. לדוגמה, בניסוי שלב 2B למחלת הנטינגטון בה היו מעורבים בתרופה Branaplam, חלק מהמטופלים פיתחו נוירופתיה היקפית. מחקרי מעקב הראו רמות NFL גבוהות אצל בעלי חיים שטופלו בברנאפלאם למרות היעדר תסמינים נוירולוגיים, מה שמחזק את התועלת של NFL כסמן ביולוגי בטיחותי פרה-קליני.
כיצד בינה מלאכותית (AI) משפיעה כיום על אסטרטגיות בחירת סמן ביולוגי?
AI משפרת מאוד את גילוי הסמן הביולוגי על ידי ניתוח מהיר של מסדי נתונים גדולים, כולל פרוטאומיקה, מטבוליומיקה וטרנסקריפטומיקה. AI מייעל את כריית הנתונים ומסייע בזיהוי סמנים ביולוגיים חדשים ויעדים טיפוליים על ידי ניתוח גורמי סיכון למחלות.
במעבדות צ'רלס ריבר, התחברנו לאחרונה עם AITIA, חברה המתמחה בחיזוי סמן ביולוגי מונחה AI. שיתוף פעולה זה משתמש במודלים של קסנוגרפט הנגזרים מסרטן כדי ליצור "תאומים דיגיטליים" המדמים תגובות של מטופלים, ומציעים גישה מדויקת ויעילה לבחירת סמן ביולוגי בגילוי תרופות.
על פיליפ מיטשל
פיל מיטשל הוא בעל תואר שלישי בביולוגיה של תאים מולקולריים (סרטן) מהמכון לחקר סרטן, והון BSC בביוכימיה מאוניברסיטת ליברפול. כיום הוא מנהל המדע של ביולוגיה משולבת במעבדות צ'ארלס ריבר, שם הוא הוביל מאמצי גילוי תרופות פרה -קליניים במשך למעלה משמונה שנים, המתמחה בפיתוח Assay ובפרמקולוגיה במבחנה.
על מעבדות נהר צ'רלס
בנהר צ'ארלס אנו נלהבים מתפקידו בשיפור איכות חייהם של האנשים. הצוות המסור שלנו של מדעני קרו מדעי המוח הפרה -קליניים רוצה את אותו הדבר כמוך: למצוא תרופה למחלות הרסניות של מערכת העצבים המרכזית. ממחקר בסיסי ועד אישור רגולטורי, יש לנו את המדע המוביל, מגוון השירותים והגישה השיתופית הדרושה לך כדי לגלות ולפתח טיפולים חדשים.
אנו מבינים את האתגרים והמורכבות בחיפוש אחר טיפולים פוטנציאליים להפרעות נוירולוגיות. השילוב של שירותי גילוי התרופות המקיפים למדעי המוח שלנו ומומחיות תומך ביצירת פתרונות הניתנים להתאמה אישית, חדשניים ויעילים למחקר שלך. צוות מדעי המוח שלנו ממשיך לבסס את הרלוונטיים ביותר בַּמַבחֵנָה וכן in vivo מודלים ומבחנים של מחלות נוירולוגיות חריפות וכרוניות כדי לעזור לשותפינו לזהות ולבדוק תרכובות חדשות בתחום מאתגר זה.
