מחלת קרוהן -; הפרעה אוטואימונית -; מאופיין בדלקת כרונית של מערכת העיכול, וכתוצאה מכך שלל תסמינים מתישים במערכת העיכול המשתנים ממטופל למטופל. סיבוכים של המחלה יכולים להרוס את רירית המעיים, המחייבים ניתוחים חוזרים. המצב הלא מובן, שכיום אין לו תרופה ואפשרויות טיפול מועטות, פוגע לעתים קרובות בצעירים, וגורם לבריאות משמעותית לאורך כל חייהם. מחסום אחד להתקדמות בפיתוח טיפולים היה היעדר מודלים פרה-קליניים של בעלי חיים המשכפלים במדויק את המחלה המורכבת הזו. נוסף הוא ההטרוגניות הקיצונית בקרב מטופלים במרפאה, המקשה על רופאים להתאים טיפולים.
מחקרים קודמים של מחלת קרוהן הביאו אורגנואידים מתאי גזע פלוריפוטנטיים שתוכנתו מחדש להפוך לתאי מעי. כעת, על ידי לימוד אורגנואידים שמקורם בתאי גזע בוגרים ברקמת המעי של חולי מחלת קרוהן -; אשר שיחזר בצורה מדויקת יותר את תכונות המחלה -; חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו גילו שהמצב מורכב משני תת-סוגים מולקולריים ברורים.
הממצאים, שפורסמו ב תא דוחות רפואה ב-26 בספטמבר 2024, עשויה להניח את הבסיס לאבחון משופר ולפיתוח אפשרויות טיפול מותאמות אישית על סמך תת-הסוג של מחלת המטופל.
החוקרים דגמו רקמת מעי מ-53 חולי קרוהן במהלך קולונוסקופיה שגרתית במרכז למחלות מעי דלקתיות באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו בריאות. המטופלים הגיעו מרקע מגוון והציגו מגוון תסמינים קליניים. מדענים באוניברסיטת סן דייגו HUMANOIDTM מרכז המצוינות במחקר בבית הספר לרפואה של UC San Diego, בראשותו של המנהלת שלו והמחברת הראשונה של המחקר, קורטני טינדל, יצרה "ביובנק" של תרבויות אורגנואידיות שמקורן במטופל.
אורגנואידים הם העתקים זעירים שגדלו במעבדה של איברים או רקמות המחקים מקרוב את ההתנהגות של עמיתיהם מהחיים האמיתיים. הם שימושיים במיוחד במחקר רפואי כאשר מודלים של בעלי חיים אינם מייצגים כראוי את המחלה.
מחקרים קודמים של מחלת קרוהן הביאו אורגנואידים מתאי גזע פלוריפוטנטיים שתוכנתו מחדש להפוך לתאי מעי. עם זאת, פיתוח האורגנואידים מתאי גזע בוגרים ברקמת המעי משכפל בצורה מדויקת יותר את תכונות המחלה, על פי הסופר הבכיר Pradipta Ghosh, MD, פרופסור לרפואה תאית ומולקולרית ומנכ"ל ה- HUMANOIDTM מֶרְכָּז.
"תאי הגזע הפלוריפוטנטיים – בין אם הם מקורם בדם או מתאי עור, נושאים את התכונות הגנטיות של המטופל, אך אין להם דרך להכיר את הסביבה הדלקתית בתוך המעי של המטופל", אמר גוש. לעומת זאת, תאי הגזע הבוגרים שומרים על זיכרון אפיגנטי של סביבת המעי המוטבע על הרקע הגנטי -; כולל היסטוריה של התיישבות חיידקים, דלקת ושינוי בחמצן וב-pH. "אנחנו מראים כאן שאורגנואידים מבוגרים שמקורם בתאי גזע מחקים במדויק את המעי המודלק, אבל התאים הפלוריפוטנטיים נכשלים, מה שמזכיר לי את מה שמאיה אנג'לו אמרה פעם: 'יש לי כבוד גדול לעבר. אם אתה לא יודע איפה אתה "באתי, אתה לא יודע לאן אתה הולך", היא הוסיפה.
לאחר ניתוח, החוקרים הופתעו לגלות שלא משנה כמה חולים מגוונים קלינית הם גייסו, האורגנואידים נפלו באופן עקבי לאחד משני תת-סוגים מולקולריים נפרדים בלבד -; כל אחד מהם מציג דפוסים ייחודיים של מוטציה גנטית, ביטוי גנים ופנוטיפים תאיים.
שני סוגי המשנה הם:
- מחלת קרוהן עם חוסר חיסוני (IDICD), המאופיינת בקושי בפינוי פתוגנים ותגובת ציטוקינים לא מספקת של מערכת החיסון. חולים אלו נוטים ליצור פיסטולות עם הפרשת מוגלה.
- מחלת פיברוסטנוטית-קרוהן (S2FCD) הנגרמת על ידי מתח והזדקנות, המאופיינת בהזדקנות תאית ומתח. חולים אלה נוטים לפתח פיברוזיס -; או צלקות -; של רקמת אפיתל המעי, שעלולה ליצור היצרות.
גוש מאמין שהגילוי של שני תת-הסוגים המולקולריים הללו יוביל לשינוי בהבנה המסורתית של מחלת קרוהן. במקום לסווג מטופלים בהתבסס על מגוון רחב של תסמינים קליניים, סיווגם לפי אחד משני התת-סוגים המולקולריים יכול לפתוח את הדלת לאסטרטגיות ניהול מותאמות אישית ויעילות יותר.
"נכון לעכשיו, בגלל חוסר הבנה של תת-הסוגים השונים ביסודם, כולם מקבלים את אותו טיפול -; טיפול בחותך עוגיות", אמר גוש. "השילוב הזה של תרופות אנטי דלקתיות עוזר לחלק מהחולים, אבל רק באופן זמני".
המחקר גילה כי חולים עם מחלת קרוהן זיהומית חסרת חיסונית עשויים לקבל שירות טוב יותר על ידי טיפולים המנקים את הזיהומים החיידקיים שלהם במקום זאת.
לעומת זאת, עבור אלה עם תת-הסוג הפיברוסטנוטי-קרוהן הנגרמת על ידי מתח והזדקנות, Ghosh אומר תרופות המכוונות או הופכות את ההזדקנות התאית -; טיפולים מבוססי תאים ותאי גזע המחדשים את אפיתל המעי -; עשוי להיות יעיל יותר בטיפול במחלתם.
בדיקת תרופות שונות על אורגנואידים שמקורם במטופל תעזור לזהות אילו תרופות היעילות ביותר עבור כל תת-סוג מולקולרי.
היא מוסיפה כי מתבצעת עבודה לגנוטייפ של שני תת-הסוגים על מנת לפתח בדיקה פשוטה שיכולה לזהות במהירות לאיזה תת-סוג חולה נופל.
"אני מקווה שכאשר הגנטיקה תושלם, מחלת קרוהן תיחשב כשני תת-סוגים מולקולריים שיש לטפל בהם בשתי דרכים שונות לחלוטין".
Ghosh אומר טיפולים עתידיים למחלת קרוהן -; המשפיע על יותר מ-500,000 אמריקאים -; יכול יום אחד לכלול טיפולי תאים מותאמים אישית, כולל עריכת גנים וטיפולים מבוססי RNA.
"באופן מסורתי, טיפלנו במחלה זו באמצעות תרופות אנטי דלקתיות, גישה שניתן להשוות לכיבוי שריפות. עם המחקר הזה -; הראשון מני רבים המבוסס על העבודה המתמשכת והמאמצים שהולכים לתרגם זאת ל המרפאה – אנו מקווים לכוון את המצית שאחראי לשריפה מלכתחילה".
גוש אומר שהלוגיסטיקה והתשתית של HUMANOIDTM והמכון לרפואת רשת מאפשר באופן ייחודי מאמצי מודל מחלות נועזים במסגרת שיתופית המשתרעת מספסל המעבדה אל המרפאה והענן. הצוות שיתף פעולה עם גסטרואנטרולוגים ויליאם סנדבורן, MD ו-Brigid S. Boland, MD במרכז למחלות מעי דלקתיות ב-UC San Diego Health, שייעצו להם על מודלים של מחלות, ועם מדעני נתונים שקבעו עד כמה המודל תואם את המחלה.
מחברי המחקר כוללים: Ayden G. Fonseca, Sahar Taheri, Gajanan D. Katkar, Jasper Lee, Priti Maity, Ibrahim M. Sayed, Stella-Rita Ibeawuchi, Eleadah Vidales, Rama F. Pranadinata, Mackenzie Fuller, Dominik L. Stec, Mahitha Shree Anandachar, Kevin Perry, Helen N. Le, Jason Ear, Debashis Sahoo, Soumita Das, כולם ב-UC San Diego.
המחקר מומן, בחלקו, על ידי קרן הצדקה Leona M. והארי B. Helmsley, המכון הלאומי לבריאות (מענקים AI141630, DK107585, R56 AG069689, DiaComp Pilot and Feasibility award, R01-GM138385), ו-Padres Pedal the Cause/C3 Collaborative Translational Cancer Award Research (San Diego NCI Cancer Centers Council (C3) #PTC2017).
