צוות בינלאומי של חוקרים סיפק אבחנה גנטית ל-30 אנשים שמצבם לא אובחן במשך שנים למרות בדיקות קליניות או גנטיות מקיפות. המחקר, שנערך על ידי חוקרים ממכללת ביילור לרפואה, האוניברסיטה הלאומית של סינגפור ומוסדות משתפים פעולה ברחבי העולם, הופיע ב גנטיקה ברפואהכתב העת הרשמי של הקולג' האמריקאי לגנטיקה וגנומיקה רפואית.
סיפור הממצאים שלנו התחיל עם מטופל אחד שראיתי במרפאה שהציג שילוב לא שכיח של בעיות. לחולה היו מצבים התפתחותיים קשים, אפילפסיה וחוסר רגישות מוחלטת לכאב, שהיה מאוד לא טיפוסי. המצב לא אובחן למרות בדיקות רבות שנערכו על ידי גנטיקאים ונוירולוגים".
ד"ר דניאל קאלמה, מחבר ראשון ומתכתב, מורה לנוירולוגיה ילדים ומדעי המוח ההתפתחותיים בביילר
Calame רשם את החולה לתוכנית המחקר BCM GREGoR (מחקר גנומי להבהרת הגנטיקה של מחלות נדירות). "ניתחנו מחדש את הנתונים הגנטיים והקליניים של המטופל וזה הביא אותנו לגן, FLVCR1ותעלומה רפואית לפתרון", אמר קאלאם.
גן אחד, מספר תנאים
כדי לנסות להבין איך הנדיר FLVCR1 מוטציה בחולה עלולה להוביל למצב, Calame ועמיתיו חקרו ספרות מדעית על גן זה. עדויות עדכניות מצביעות על כך שחלבון FLVCR1 ממלא תפקיד מפתח בייצור תאי דם אדומים ובהובלה של כולין ואתנולמין בתאים. כולין ואתנולמין חשובים לתאים. הם מבשרים ל- phosphatidylcholine ו- phosphatidylethanolamine, בהתאמה, הנדרשים לשלמות קרום התא הדרושה לתמיכה בחלוקת תאים ובתפקודים תאיים חיוניים אחרים.
חוקרים אחרים חקרו את Flvcr1 גן, המקביל לגן האנושי, במודלים של בעלי חיים. הם גילו שדפוק הגן בעכברים היה קטלני בשלב העוברי. "לעוברים יש מומים רבים בעצמות בראש ובגפיים וייצור לקוי של כדוריות דם אדומות, מה שמזכיר אנמיה של Diamond-Blackfan (DBA) אצל אנשים", אמר קאלמה. "אבל זה היה שונה ממה שראינו אצל המטופל שלנו."
לחולים עם DBA יש גם מומים בעצמות. מעניין, למרות שהראיות בעכברים הצביעו על FLVCR1 בתור הגן הגורם ל-DBA, הגן לא זוהה כממלא תפקיד בחולי DBA באותה עת. התגלו גנים אחרים שגרמו למצב.
בנוסף, מחקרים אחרים מצאו עותקים פגומים נדירים של FLVCR1 גן בחולים עם אטקסיה בילדות או מבוגרים, מצב המאופיין בשליטה לקויה בשרירים ובחוסר קואורדינציה, שסבלו גם מבעיות תחושתיות ורטיניטיס פיגמנטוזה, או אובדן ראייה מתקדם. הבעיות האלה גם לא היו כמו אלה שקאלאם ראה אצל המטופל שלו.
"סיקרנו אותנו. מצד אחד היה לנו מטופל עם נדיר FLVCR1 מוטציה ומצבים התפתחותיים חמורים, אפילפסיה וחוסר רגישות מוחלטת לכאב, אבל מצד שני היו חולים עם מוטציות נדירות באותו גן שהציגו מערכת שונה של בעיות", אמר קאלמה. "יכול להיות שאותן מוטציות שונות של FLVCR1 גרם לא לקבוצה אחת אלא לספקטרום של מאפיינים שצפינו בכל החולים גם יחד?"
פתרון התעלומה של FLVCR1 מביא תשובות לחולים
הצוות חיפש תשובה לתעלומה זו על ידי שילוב של שתי אסטרטגיות. אסטרטגיה אחת הייתה להגדיל את מספר החולים שהם יכלו לחקור על ידי זיהוי אנשים עם הפרעות נוירו-התפתחותיות לא מאובחנות FLVCR1 וריאנטים של גנים במערכי נתונים גדולים ומתמחים. הם זיהו את החולים באמצעות מסד הנתונים של Baylor-Hopkins for Mendelian Genomics/BCM GREGoR, מסד הנתונים של מעבדות האבחון הקליניות של Baylor Genetics, GeneMatcher או מעבדות מחקר ואבחון קליני אחרות.
"זיהינו 30 חולים מ-23 משפחות לא קשורות עם נדירים FLVCR1 גרסאות," אמר קאלאם.
החוקרים מצאו 22 וריאנטים של גנים, 20 מהם לא תוארו קודם לכן. מאפייני החולים נעים בין הפרעות התפתחותיות קשות עם עיכוב התפתחותי עמוק, מיקרוצפליה (ראש קטן בהרבה מהצפוי), מומים במוח, אפילפסיה ומוות בטרם עת. חולים שנפגעו קשות חולקות תכונות, כולל אנמיה ומומים בעצמות, עם עכברים חסרי Flvcr1 גן ו-DBA, שלא נקשר אליהם FLVCR1 לִפנֵי.
האסטרטגיה השנייה למצוא תשובה לתעלומה רפואית זו הייתה לאפיין את ההשלכות התפקודיות של FLVCR1 וריאנטים בניסויי מעבדה בשיתוף עם ד"ר לונג נאם נגוין ועמיתיו בבית הספר לרפואה של יון לונג לין, האוניברסיטה הלאומית של סינגפור. הצוות רצה להבין טוב יותר את ההשפעה שתהיה לווריאציות השונות שהם מצאו בחולים על הובלת כולין ואתנולמין בתאים במעבדה. הם מצאו את זה FLVCR1 גרסאות מפחיתות משמעותית את הובלת כולין ואתנולמין – עד מחצית מההובלה הנראית עם חלבוני FLVCR1 רגילים. "אנו מציעים כי חומרת המחלה תלויה בפעילות התחבורה השיורית של המחלה FLVCR1 גרסאות שמטופל נושא", אמר קאלאם.
מחקרים אחרים הראו כי כולין נדרש להתפתחות נוירופית תקינה וכי המחסור בו גורם גם לאנמיה, מחלות כבד, פיגור בגדילה וחוסר חיסוני. "ההתפתחות הנוירובית מופרעת גם על ידי ספיגת כולין לקויה, והראינו שהווריאציות אצל המטופלים שלנו אכן מפחיתות את הובלת כולין", אמר Calame.
בסך הכל, הממצאים מוכיחים זאת FLVCR1 גרסאות גורמות לקשת רחבה של בעיות התפתחותיות, החל מהפרעות התפתחותיות קשות של רב-איברים הדומות ל-DBA ועד לניוון נוירו-עצבי של מבוגרים. הווריאציות שזוהו בחולים מפחיתות את הובלת כולין ואתנולמין בתאים במעבדה, מה שמצביע על כך שהובלה של מולקולות אלו למערכת העצבים המרכזית וההיקפית חיונית למניעת ניוון עצבי ונדרשת להתפתחות נוירולוגית תקינה.
"הממצאים שלנו תומכים גם במחקר נוסף של הערך הטיפולי הפוטנציאלי של תוספי כולין או אתנולמין ב FLVCR1מחלות הקשורות", אמר קאלאם. "ל-30 החולים שזיהינו לא הייתה אבחנה במשך שנים; זה היה מתגמל להיות מסוגל לספק הסבר למצבם".
מחקר זה גם מדגיש את החשיבות של גישה לאבחון של מצבים נדירים בפרספקטיבה רחבה. "30 האנשים שנפגעו קשות שדווחו כאן עברו כולם רצף אקזום קליני או מחקרי או גנום, אשר זיהו את המדווח FLVCR1 וריאנטים, אך בכל מקרה, הווריאציות הורגשו בעבר או לא תורמות או בעלות משמעות לא ודאית בהתחשב בחוסר ההתאמה הנראית לעין של מאפיינים בקרב מטופלים", אמר קאלאם. "הנחות שגויות כאלה ממחישות את החשיבות של שילוב נתוני אורגניזם מודלים בניתוח גנום מותאם אישית עבור נדירים. מחלות והצורך לצפות מאפייני חולים חמורים ומתונים יותר הקשורים לכל גן מחלה כדי למקסם את התשואה של גנטיקה אבחנתית בדיקה."
